El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) disminuye sustancialmente el riesgo de desarrollar tuberculosis en individuos infectados por VIH. Sin embargo, la tuberculosis asociada a la infección por VIH continúa desarrollándose en países en los que se utiliza ampliamente TARGA. Para identificar las características de individuos infectados por VIH que desarrollan tuberculosis en el contexto de la disponibilidad de TARGA, los autores del presente estudio analizaron los datos obtenidos de 271 pacientes diagnosticados en Italia durante 1999-2000. Estos pacientes representan el 0,7% de los 40.413 pacientes infectados por VIH atendidos en las unidades clínicas participantes en el presente estudio.
A partir de los datos se observó que 20 pacientes (7,4%) experimentaron un episodio previo de tuberculosis cuyo tratamiento no se completó, en 81 pacientes (29,9%) se estableció el diagnóstico de infección por VIH en el momento del diagnóstico de la tuberculosis, 108 (39,8%) conocían su estado del VIH pero no recibían tratamiento antirretroviral y 82 (30,3%) recibían dicho tratamiento. En pacientes que seguían el tratamiento antirretroviral se identificó una inmunosupresión significativamente menor que en aquéllos en los que la infección por VIH se diagnosticó concurrentemente con la tuberculosis, u otros pacientes no tratados con antirretrovirales (mediana del recuento de linfocitos CD4 : 220 células/mm3 comparado con 100 células/mm3, y 109 células/mm3, respectivamente). No se registraron diferencias significativas en la presentación clínica de la tuberculosis de acuerdo con el estado del tratamiento antirretroviral.
El fracaso de las intervenciones para el control de la tuberculosis (p. ej., no completar el tratamiento) y de la asistencia de la infección por VIH (retraso del diagnóstico de la infección y captación subóptima del tratamiento) podría contribuir a la incidencia continuada de tuberculosis asociada a VIH en un país en el que está en gran parte disponible el tratamiento antirretroviral de gran actividad. Sin embargo, una proporción significativa de los casos se desarrolla en pacientes tratados con antirretrovirales.
La infección por VIH es el factor de riesgo más potente de la progresión de una tuberculosis latente o recién adquirida hasta una infección activa1 . No obstante, estudios observacionales recientes desarrollados en países con una incidencia, tanto reducida como elevada, de tuberculosis han revelado sistemáticamente que el riesgo de desarrollar esta enfermedad disminuye en un 70-90% en pacientes infectados por VIH que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) comparado con pacientes no tratados2-5 . Como consecuencia, en general, en países donde el TARGA se ha convertido en el patrón de asistencia para pacientes con infección por VIH, las incidencias de tuberculosis asociadas a dicha infección han disminuido. Sin embargo, la tuberculosis asociada al VIH continúa desa-rrollándose en el contexto de una utilización difundida de TARGA6,7 . Los datos sobre vigilancia sugieren que, entre pacientes que desarrollan el sida, la proporción de aquéllos con tuberculosis es mayor entre los tratados con TARGA y menos inmunosuprimidos, comparado con aquéllos con una mayor inmunosupresión a pesar del TARGA, o los no tratados8 . Por último, se dispone de algunas pruebas de que la presentación de la tuberculosis asociada al VIH también podría haber cambiado después de la introducción en la práctica clínica del uso del TARGA9 .
La identificación de las características de pacientes infectados por VIH que siguen desarrollando tuberculosis en países donde está ampliamente disponible el TARGA puede proporcionar una comprensión adicional de los efectos potenciales del uso difundido del tratamiento antirretroviral sobre la epidemia de tuberculosis/VIH, y contribuir a diseñar intervenciones de control. El objetivo del presente estudio fue evaluar la incidencia de tuberculosis asociada al VIH después de que el TARGA empezara a utilizarse de manera difundida y analizar las características epidemiológicas y clínicas de pacientes que se presentan con esta enfermedad.
Pacientes y métodos
Diseño del estudio y selección de individuos
En Italia, los autores analizaron los datos de 1999-2000 sobre pacientes infectados por VIH que presentaron tuberculosis a los que se incluyó en un estudio multicéntrico, prospectivo, observacional, de toda la nación, diseñado para evaluar los resultados del tratamiento de la tuberculosis asociada al VIH en la era del TARGA9 . En particular, los autores trataron de analizar el historial de tuberculosis previo y los tratamientos antirretrovirales entre pacientes con tuberculosis, e identificar las posibles diferencias entre pacientes diagnosticados con tuberculosis mientras recibían o no antirretrovirales.
El presente estudio fue una colaboración entre el Italian Study Group on Tuberculosis and AIDS (Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi e AIDS: GISTA) y la Italian Society for Infectious and Tropical Diseases (SIMIT). Se invitó a participar en el estudio a las 154 unidades hospitalarias italianas de enfermedades infecciosas. Los autores decidieron llevar a cabo el presente estudio en dichas unidades porque las regulaciones del Italian National Health Service establecen que los pacientes con sida e individuos infectados por VIH tratados con antirretrovirales reciban asistencia en unidades de enfermedades infecciosas designadas. En Italia, incluida la administración de antirretrovirales, la asistencia para la infección por VIH es gratuita.
Se incluyó en el estudio a pacientes (ingresados y ambulatorios) ≥ 18 años de edad, con infección confirmada por VIH, en los que se estableció el diagnóstico de tuberculosis en las unidades participantes entre el 1 de mayo de 1999 y el 30 de septiembre del 2000. En el presente artículo, los autores analizan los datos obtenidos en el momento del diagnóstico de tuberculosis para los pacientes incluidos.
Cada uno de los centros participantes obtuvo la aprobación ética de acuerdo con las regulaciones locales.
Obtención de los datos
En el período basal, para cada paciente incluido, se obtuvieron los datos siguientes: edad, sexo, país de nacimiento, lugar de residencia, educación, profesión, fecha del primer resultado positivo de las pruebas para VIH, categoría de la transmisión del VIH, historia de tuberculosis activa, historia de la prueba cutánea de la tuberculina, historia de tratamiento para la tuberculosis activa o latente, contacto directo reciente con tuberculosis infecciosa, resultados de las radiografías de tórax y evaluación clínica y exámenes microbiológicos para Mycobacterium. También se registraron los datos sobre el tratamiento antirretroviral actual, el recuento de linfocitos CD4, el ARN-VIH plasmático y el estado clínico de la infección por VIH. Para pacientes en los que se había establecido el diagnóstico de infección por VIH, como mínimo, 3 meses antes de la tuberculosis, los autores también obtuvieron datos sobre tratamientos antirretrovirales previos y el recuento más bajo disponible de linfocitos CD4. Asimismo, cada unidad participante proporcionó el número global de pacientes infectados por VIH atendidos durante el período de estudio.
Todos los datos se obtuvieron en hojas estandarizadas codificadas. El personal científico del centro de coordinación (National Institute for Infectious Diseases "L. Spallanzani", Roma, Italia) verificó todas las hojas en busca de errores lógicos.
Definiciones
Un caso de tuberculosis se definió como un diagnóstico de tuberculosis establecido por un médico en un individuo con pruebas bacteriológicas de infección activa (aislamiento de Mycobacterium tuberculosis de una muestra clínica y/o la demostración de M. tuberculosis a partir de una muestra clínica mediante amplificación de ácidos nucleicos) y/o signos y síntomas compatibles con tuberculosis (p. ej., radiografías de tórax inestables, anómalas o pruebas clínicas de infección actual) y evaluación diagnóstica completada.
Partiendo de los hallazgos clínicos y microbiológicos, la tuberculosis se clasificó como pulmonar, pulmonar más extrapulmonar, y extrapulmonar. Entre pacientes con afectación pulmonar, el patrón de la radiografía de tórax se clasificó como: infiltrado/cavidad en el lóbulo superior, infiltrado en el lóbulo inferior, derrame pleural, patrón miliar/ intersticial, y otro (incluyendo radiografías de tórax normales).
El diagnóstico de infección por VIH se definió como concurrente con el diagnóstico de tuberculosis si en el paciente se había identificado un primer resultado positivo de las pruebas para VIH en un plazo de 3 meses desde el diagnóstico de tuberculosis.
Se consideró que los pacientes habían sido tratados con antirretrovirales si habían recibido dichos preparados durante un mínimo de 3 meses y se definieron como tratados con antirretrovirales en el momento del diagnóstico de la tuberculosis si habían recibido estos preparados durante un mínimo de 3 meses en los 6 meses previos al diagnóstico de tuberculosis.
Análisis estadístico
Para proporcionar un perfil general de la población del estudio se utilizaron métodos estadísticos descriptivos. Para comparar proporciones se utilizó la prueba de la Chi2 y para comparar variables continuas se utilizó la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney. Para identificar los factores asociados independientemente con un diagnóstico de infección por VIH concurrente con el de tuberculosis se utilizó un análisis de regresión logística. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando un programa estadístico estándar.
Resultados
A partir de las 154 unidades clínicas invitadas a participar en el estudio, 96 (62,3%) estuvieron de acuerdo en intervenir. Estas unidades se localizan en 18 de las 20 regiones de Italia, y todas se ubican en hospitales públicos, 19 de los cuales son hospitales docentes universitarios.
Durante el período del estudio, en los centros participantes se estableció el diagnóstico de tuberculosis en 271 pacientes infectados por VIH. Estos pacientes representaron el 0,7% de los 40.413 pacientes infectados por VIH atendidos en las unidades participantes durante el mismo período de tiempo. En 183 pacientes (67,5%) el diagnóstico de tuberculosis se confirmó mediante el aislamiento de M. tuberculosis en cultivo, y en 21 pacientes adicionales (7,7%) mediante la detección de ácidos nucleicos de M. tuberculosis. En la tabla 1 se muestran las características de los pacientes incluidos.
De los pacientes incluidos, 45 (16,6%) documentaron un episodio previo de tuberculosis que se había diagnosticado en una media de 27 meses antes del actual. Entre estos pacientes, 20 (7,4%) no habían completado el tratamiento del episodio previo de tuberculosis. Un total de 19 pacientes (7%) documentó una prueba cutánea positiva previa de la tuberculina, y de éstos, en 3 (1,1%) se prescribió una tanda de isoniacida de, como mínimo, 6 meses como tratamiento de la infección tuberculosa latente antes del diagnóstico de infección activa.
En la figura 1 se muestra la distribución de los pacientes en función del estado sérico del VIH y del tratamiento antirretroviral previo al diagnóstico de tuberculosis. Los pacientes en los que se estableció un diagnóstico de infección por VIH concurrente con el de tuberculosis, representaron el 29,9% (81 de 271) de los pacientes incluidos. Cuando se compararon las características demográficas y epidemiológicas de estos pacientes con las del resto, se puso de relieve que ser extranjero (nacido fuera de Italia), ser varón y pertenecer a categorías de transmisión del VIH diferentes de la de usuarios de drogas por vía intravenosa se asociaron independientemente con un diagnóstico de infección por VIH en el momento del diagnóstico de tuberculosis (tabla 2).
Figura 1. Distribución de los 271 pacientes infectados por VIH en función del conocimiento previo del estado sérico del VIH y del tratamiento antirretroviral en el momento del diagnóstico de tuberculosis (TB). Zona negra: infección por VIH diagnosticada concurrentemente con TB (29,9%); zona blanca: estado del VIH diagnosticado antes de la TB/no recibían tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) (39,9%); zona gris: tratados con TARGA (30,2%).
Entre los 108 pacientes en los que se conocía la seropositividad de VIH, no tratados con antirretrovirales en el momento del diagnóstico de tuberculosis, 86 nunca habían recibido dicho tratamiento, mientras que los 22 pacientes restantes lo habían recibido durante 3-81 meses, pero no en los 6 meses previos al diagnóstico de tuberculosis. Para estos pacientes, el último régimen antirretroviral había sido: tratamiento de combinación triple para 11, tratamiento de combinación dual para 6 y monoterapia para 1. No estaban disponibles los datos completos concernientes a los 4 pacientes restantes.
En el momento del diagnóstico de tuberculosis, un total de 82 pacientes (30,3% de los incluidos) recibía tratamiento antirretroviral. Estos pacientes se habían tratado con antirretrovirales durante una media de 27 meses antes del diagnóstico de tuberculosis. El último régimen antirretroviral incluyó 4 fármacos en el caso de 6 pacientes, 3 en el caso de 62 pacientes y 2 en el caso de 12, mientras que para 2 de los pacientes los datos eran incompletos. Para 10 de estos pacientes no estuvieron disponibles los datos sobre el recuento más bajo registrado de linfocitos CD4. Entre los 72 pacientes restantes, el menor recuento medio registrado de linfocitos CD4 era de 80 células/mm3 , el aumento medio del recuento de linfocitos CD4 fue de 81 células/mm3 y en 31 de 72 pacientes (43,1%) se identificó un recuento de linfocitos CD4 ≥ 100 células/mm3 sobre el valor nadir en el momento del diagnóstico de tuberculosis.
Cuado los autores compararon a los pacientes agrupados en función del conocimiento previo del estado sérico de VIH y el tratamiento antirretroviral, pusieron de relieve que, en el momento del diagnóstico de tuberculosis para pacientes tratados con antirretrovirales, el recuento medio de linfocitos CD4 (220 células/mm3 ) fue significativamente mayor que el registrado entre pacientes no tratados (109 células/mm3 ) y entre aquéllos en los que se estableció el diagnóstico de infección por VIH concurrente con el de tuberculosis (100 células/mm3 ) (p < 0,01) utilizando la prueba de la U de Mann-Whitney para ambas comparaciones; entre los dos últimos grupos no se identificó una diferencia significativa (fig. 2).
Figura 2. Recuento de linfocitos CD4 en los 271 pacientes infectados por VIH en el momento del diagnóstico de tuberculosis (TB) según el conocimiento previo del estado sérico de VIH y estado del tratamiento antirretroviral. Se muestran el valor mediano (-), los límites intercuartil y los valores extremos. Para las comparaciones estadísticas se utilizó la prueba de la U de Mann-Whitney. VIH+TB: infección por VIH diagnosticada concurrentemente con TB (n = 81); sin TARGA TB: sin tratamiento antirretroviral en el momento del diagnóstico de TB (n = 108); TARGA TB: tratados con antirretrovirales en el momento del diagnóstico de TB (n = 82). *p < 0,01; **p > 0,05.
Como se muestra en la tabla 3, entre pacientes tratados con antirretrovirales, los autores observaron una proporción ligeramente mayor de casos con afectación pulmonar exclusiva, a pesar de que la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, entre los 215 pacientes con afectación pulmonar no se observaron diferencias significativas en el patrón de la radiografía de tórax.
Discusión
En el presente estudio multicéntrico, desarrollado en Italia durante 1999-2000, se observa que los 271 pacientes infectados por VIH en los que se detectó tuberculosis representaron un 0,7% del número global de pacientes infectados por VIH atendidos en las unidades clínicas participantes durante el período de estudio. En un sondeo multicéntrico previo, desarrollado en Italia, los autores observaron que, en 1989, los pacientes con tuberculosis activa representaban el 2,3% del número total de pacientes atendidos infectados por VIH10 . A pesar de que los resultados de estos dos estudios no son estrictamente comparables, los del presente estudio sugieren convincentemente una disminución pronunciada de la frecuencia de tuberculosis entre pacientes infectados por VIH. Este hallazgo coincide con los resultados de los estudios de cohorte que demuestran que en pacientes infectados por VIH tratados con TARGA, que empezó a utilizarse clínicamente en 1996 en Italia, se identifica una reducción del 80-90% de riesgo de desarrollar tuberculosis2-5 . No obstante, los resultados del presente estudio revelan que los pacientes infectados por VIH continúan representando una proporción significativa de los diagnosticados con tuberculosis en Italia. En realidad, los pacientes incluidos en el presente estudio representan el 6,9% de los 3.931 casos de tuberculosis documentados durante el período de estudio en las provincias italianas donde se localizan las unidades participantes11 . Puede considerarse que esta proporción es una estimación mínima, porque en Italia en pacientes con tuberculosis no se practican sistemáticamente pruebas para la detección del VIH, y es posible que algunos casos de tuberculosis asociada a la infección por VIH se hubieran atendido en unidades clínicas diferentes de las participantes en el presente estudio.
Este estudio sugiere que diferentes factores, relacionados con las deficiencias en las intervenciones para el control de la tuberculosis o en la provisión de asistencia para el VIH, podrían contribuir a la incidencia continuada de tuberculosis asociada al VIH en el contexto de una amplia disponibilidad de TARGA. Además, los resultados del presente estudio sugieren que, en algunos casos, la reconstitución inmune, debida al tratamiento antirretroviral, no sería suficiente para prevenir la incidencia de tuberculosis activa.
En primer lugar, sólo un 15,8% de pacientes que documentaron una prueba cutánea positiva previa de la tuberculina recibía tratamiento para una tuberculosis latente. Dicha observación coincide con los resultados de estudios desarrollados en Italia y en EE.UU.12,13 , que demostraron la infrautilización del cribado y tratamiento de la tuberculosis latente para individuos infectados por VIH. Además, entre individuos que documentaron un episodio previo de tuberculosis, se observó un 15% de los casos; y lo que es más importante todavía, casi la mitad de estos pacientes no había completado una tanda de tratamiento después del diagnóstico previo de tuberculosis. El tratamiento incompleto de la tuberculosis activa ha sido uno de los principales factores que han contribuido al resurgimiento de esta enfermedad en los países industrializados14 y los resultados preliminares del presente estudio de seguimiento de esta cohorte de pacientes sugieren la persistencia de una elevada tasa de tratamiento no completado entre individuos infectados por VIH en el contexto de un país industrializado9 .
En la serie del presente estudio, en casi un 30% de pacientes se estableció el diagnóstico de infección por VIH en el momento del diagnóstico de tuberculosis o un poco antes. Por consiguiente, durante la fase asintomática de la infección por VIH, estos pacientes perdieron la oportunidad de recibir un tratamiento antirretroviral que podría haber prevenido el deterioro de su estado inmune, y reducido su riesgo de tuberculosis. En EE.UU. y en el Reino Unido15,16 también se ha documentado una elevada proporción de pacientes que desconocen el estado del VIH en el momento del diagnóstico de la tuberculosis, y estudios recientes sugieren que el retraso del diagnóstico de la infección por VIH es cada vez más frecuente en países industrializados entre pacientes con una enfermedad definidora de sida17,18 . Entre los extranjeros, la elevada proporción de pacientes con un retraso diagnóstico de la infección por VIH podría reflejar la ausencia de conocimientos sobre el sida y/o un menor acceso a los servicios médicos, al mismo tiempo que la asociación entre el sexo y el retraso diagnóstico podría deberse al hecho de que es más probable que a las mujeres se les ofrezcan pruebas para el VIH, por ejemplo en el momento de un embarazo19 . Entre usuarios de drogas por vía intravenosa la reducida proporción de pacientes que desconocían el estado del VIH reflejaría que en los centros de tratamiento de drogodependencias de Italia se ofrecen activamente pruebas para el VIH con una tasa de aceptación ~80%20 .
Entre pacientes con pruebas positivas para VIH, como mínimo 3 meses previos al diagnóstico de tuberculosis, más de la mitad no recibía antirretrovirales. Este grupo de pacientes era muy heterogéneo. Alrededor de la cuarta parte había recibido tratamiento previo, pero no recibió antirretrovirales durante, como mínimo, 6 meses antes del diagnóstico de tuberculosis. De los que nunca recibieron antirretrovirales, en el momento del diagnóstico de tuberculosis en el 60% se identificó un recuento de linfocitos CD4 < 200 células/mm3 y, de acuerdo con las directrices actuales21 , tendrían que haber recibido tratamiento antirretroviral. Los autores del presente estudio no dispusieron de la suficiente información para identificar la razón por la que no se trataba a estos pacientes o habían interrumpido el tratamiento. No obstante, los autores del presente estudio formulan la hipótesis de que podría haber contribuido a este fenómeno la reducida adhesión a la asistencia o el retraso en la presentación para su asistencia en los centros médicos.
Se observó una proporción significativa de casos de tuberculosis entre pacientes que no recibían antirretrovirales, y entre pacientes con una buena respuesta inmunológica al tratamiento antirretroviral. En pacientes con tuberculosis, cuando recibían tratamiento antirretroviral, se observó un grado de inmunosupresión significativamente menor que en los no tratados. Estas observaciones son compatibles con los datos de otros estudios llevados a cabo en Europa y en EE.UU. que demuestran que la tuberculosis asociada a la infección por VIH tiene tendencia a desarrollarse con un mayor recuento de células CD4 en el contexto de una utilización amplia de TARGA7,22 , lo que podría tener diferentes explicaciones.
A diferencia de otras infecciones oportunistas asociadas al VIH, la tuberculosis también puede desarrollarse con concentraciones relativamente altas del recuento de linfocitos CD423 , a pesar de que su frecuencia aumenta sustancialmente en pacientes con un mayor grado de inmunosupresión24 . Es posible que, entre pacientes tratados con TARGA, a pesar de que el riesgo de desarrollar tuberculosis disminuye sustancialmente, aumente la proporción relativa de pacientes con mayores recuentos de linfocitos CD4, dando lugar a un aumento relativo de casos de tuberculosis entre pacientes menos inmunosuprimidos y, por esta razón, a un aumento en la mediana del recuento de linfocitos CD4 en el momento del diagnóstico de la tuberculosis.
Por otra parte, la incidencia de tuberculosis en pacientes con mayores recuentos de linfocitos CD4 que reciben TARGA reflejaría en parte una restauración inmune incompleta. De hecho, aunque se ha demostrado que el TARGA puede inducir la restauración de la respuesta in vitro al antígeno de Mycobacterium25 , los estudios desarrollados en pacientes con una coinfección por VIH y tuberculosis sugieren que puede retrasarse, ser incompleto o estar ausente el restablecimiento de la inmunidad celular frente a la tuberculosis en algunos individuos con una respuesta inmunológica y virológica apropiada al tratamiento antirretroviral26,27 , en particular cuando el TARGA se inicia con un recuento bajo de linfocitos CD424 . No obstante, cuando se interpretan los datos sobre recuentos de linfocitos CD4 en el momento del diagnóstico de la tuberculosis, es preciso tener en cuenta que la propia tuberculosis activa puede originar inmunosupresión, según lo sugerido por la disminución transitoria del recuento de linfocitos CD4 observada en una proporción significativa de pacientes VIH negativos con tuberculosis28,29 .
Los estudios previos desarrollados en países europeos han revelado que, entre pacientes infectados por VIH, haber nacido en el extranjero es un factor de riesgo independiente de tuberculosis30,31 . En el presente estudio los pacientes extranjeros representan el 34,4% de aquéllos con tuberculosis, mientras que los datos en Italia para el mismo período de tiempo indicaron que los extranjeros constituyen el 13,1% de casos documentados de sida32 . Por lo tanto, los hallazgos del presente estudio confirman que, en países industrializados, la tuberculosis afecta desproporcionadamente a extranjeros infectados por VIH, y coincide con los datos de vigilancia que indican que los extranjeros representan una elevada proporción, alrededor de una cuarta parte, del número global de pacientes con tuberculosis documentado en Italia en el año 200033 .
Por otra parte, en el presente estudio no se obtuvieron datos sobre otros factores medioambientales o enfermedades asociadas que podrían influir en el riesgo de tuberculosis en individuos infectados por VIH.
Es necesario considerar otras limitaciones del presente estudio. En primer lugar, alrededor de un tercio de unidades hospitalarias italianas de enfermedades infecciosas no participaron en el estudio. Sin embargo, las unidades participantes se localizan en todas las regiones italianas y ofrecen asistencia a la mayor parte de pacientes infectados por VIH en Italia, según lo sugerido por el hecho de que, durante el período de estudio, estas unidades documentaron el 65,2% de casos de sida comunicados al registro italiano sobre sida (G. Rezza, Istituto Superiore di Sanità , Roma, Italia, comunicación personal). En segundo lugar, aunque en Italia los pacientes infectados por VIH suelen recibir asistencia en unidades os en los que se llevan a cabo pruebas por primera vez para el VIH cuando se establece el diagnóstico de tuberculosis, también pueden ingresar en otras unidades hospitalarias. Por esta razón, es posible que los autores del presente estudio hayan infraestimado la proporción de pacientes en los que se establece el diagnóstico de infección por VIH concurrente al de tuberculosis, al igual que la proporción de pacientes infectados por VIH entre el número global de casos de tuberculosis. En tercer lugar, puesto que las unidades participantes proporcionaron el número de pacientes asistidos infectados por VIH pero no el tiempo de seguimiento para cada uno, los autores del presente estudio no pudieron evaluar la incidencia de tuberculosis por persona y por año de seguimiento. En cuarto lugar, no se proporcionó información sobre la adhesión real al tratamiento antirretroviral para pacientes a los que se prescribió antes del diagnóstico de tuberculosis.
En conclusión, el presente estudio revela que continúa desarrollándose la tuberculosis asociada al VIH durante la utilización difundida de tratamiento antirretroviral de gran actividad, aunque con una frecuencia reducida comparado con la era previa a dicho tratamiento. Para comprender todo el impacto potencial del tratamiento antirretroviral de gran actividad en la epidemia de tuberculosis asociada al VIH en países industrializados, es necesario mejorar la eficacia de la asistencia a pacientes infectados por VIH, en particular promover pruebas precoces para el VIH en individuos con riesgo, y el acceso a la asistencia para aquéllos con resultados positivos. Claramente, en el contexto de la disponibilidad de tratamiento antirretroviral de gran actividad siguen siendo importantes las medidas de control de la tuberculosis para individuos infectados por VIH, como la detección y el tratamiento de una tuberculosis latente.
Miembros del estudio del Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi e AIDS (GISTA) ÂSocieta Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT) e instituciones participantes. Coordinadores regionales: S. Babudieri (Sassari, "SS. Annunziata"), M. Ba-ssetti, R. Rosso (Génova, "S. Martino"), S. Car-bonara (Bari, "Policlinico"), S. Carradori (Ferrara, "Arcispedale S. Anna"), B.M. Celesia (Catania, "Ascoli-Tomaselli"), A. Chirianni (Nápoles, "Co-tugno"), G. Di Perri (Turín, "Amedeo di Savoia"), P. Fabietti (Vasto, "Presidio Ospedaliero di Vasto"), A. Gabbuti (Florencia, "S.M. Annunziata"), V. Gua-dagnino (Catanzaro, "Policlinico Mater Domini"), E. Iemoli (Milán, "Sacco"), V. Manfrin (Vicenza, "S. Bortolo"), A. Matteelli (Brescia, "Spedali Ci-vili"), M.B. Pasticci (Perugia, "Policlinico Mon-teluce"), B. Salassa (Turín, "Amedeo di Savoia") y F. Zacchini (Grosseto, "O. Misericordia").
Participantes e instituciones: < i>Ancona: F. Burzac-chini, A. Giacometti ("Umberto I"); Aosta: A. Ta-ssara, A. Traverso ("Ospedale Generale Regionale"); Arezzo: P. Giorni, ("S. Maria Sopra i Ponti"); Ascoli Piceno: M. Gobbi ("C.G. Mazzoni"); Avezzano: R. Ma-riani ("SS. Filippo e Nicola"); Aviano: G. Di Gen-naro ("Centro di Riferimento Oncologico"); Barcellona Pozza di Gotto: L. Panella, ("S. Andrea"); Bisceglie: R. Losappio ("V. Emanuele II"); Bolonia: C. Beltrami P. Costigliola, ("S. Orsola"), G. Fasulo ("C.A. Pizzardi"); Bolzano: O. Moling ("Ospedale Generale Regionale"); Brescia: D. Bertelli, S. Te-doldi ("Spedali Civili"); Brindisi: D. Potenza ("A. di Summa"); Cagliari: P.E. Manconi ("Policlinico"); Casa S. Erice: S. Zichichi ("S. Antonio Abate"); Caserta: C. Nacca ("Gruppo C"); Catania: F. Fa-tuzzo, R. La Rosa, ("V.E. Ferrarotto S. Bambino"), S. Galvagna ("Garibaldi"); Cesena: C. Grosso ("M. Bu-falini"); Chieti: J. Vecchiet ("SS. Annunziata"); Como: E. Longoni ("S. Anna"); Cosenza: L. Gua-glianone ("Ospedale di Cosenza").
La presente investigación se financió con la beca AIDS-ISS 50.A.0.20 del Minis-terio della Salute-Progetto y Fondi per la Ricerca Corrente del IRCCS.
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El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) disminuye sustancialmente el riesgo de desarrollar tuberculosis en individuos infectados por VIH. Sin embargo, la tuberculosis asociada a la infección por VIH continúa desarrollándose en países en los que se utiliza ampliamente TARGA. Para identificar las características de individuos infectados por VIH que desarrollan tuberculosis en el contexto de la disponibilidad de TARGA, los autores del presente estudio analizaron los datos obtenidos de 271 pacientes diagnosticados en Italia durante 1999-2000. Estos pacientes representan el 0,7% de los 40.413 pacientes infectados por VIH atendidos en las unidades clínicas participantes en el presente estudio.
A partir de los datos se observó que 20 pacientes (7,4%) experimentaron un episodio previo de tuberculosis cuyo tratamiento no se completó, en 81 pacientes (29,9%) se estableció el diagnóstico de infección por VIH en el momento del diagnóstico de la tuberculosis, 108 (39,8%) conocían su estado del VIH pero no recibían tratamiento antirretroviral y 82 (30,3%) recibían dicho tratamiento. En pacientes que seguían el tratamiento antirretroviral se identificó una inmunosupresión significativamente menor que en aquéllos en los que la infección por VIH se diagnosticó concurrentemente con la tuberculosis, u otros pacientes no tratados con antirretrovirales (mediana del recuento de linfocitos CD4 : 220 células/mm3 comparado con 100 células/mm3, y 109 células/mm3, respectivamente). No se registraron diferencias significativas en la presentación clínica de la tuberculosis de acuerdo con el estado del tratamiento antirretroviral.
El fracaso de las intervenciones para el control de la tuberculosis (p. ej., no completar el tratamiento) y de la asistencia de la infección por VIH (retraso del diagnóstico de la infección y captación subóptima del tratamiento) podría contribuir a la incidencia continuada de tuberculosis asociada a VIH en un país en el que está en gran parte disponible el tratamiento antirretroviral de gran actividad. Sin embargo, una proporción significativa de los casos se desarrolla en pacientes tratados con antirretrovirales.
La infección por VIH es el factor de riesgo más potente de la progresión de una tuberculosis latente o recién adquirida hasta una infección activa1 . No obstante, estudios observacionales recientes desarrollados en países con una incidencia, tanto reducida como elevada, de tuberculosis han revelado sistemáticamente que el riesgo de desarrollar esta enfermedad disminuye en un 70-90% en pacientes infectados por VIH que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) comparado con pacientes no tratados2-5 . Como consecuencia, en general, en países donde el TARGA se ha convertido en el patrón de asistencia para pacientes con infección por VIH, las incidencias de tuberculosis asociadas a dicha infección han disminuido. Sin embargo, la tuberculosis asociada al VIH continúa desa-rrollándose en el contexto de una utilización difundida de TARGA6,7 . Los datos sobre vigilancia sugieren que, entre pacientes que desarrollan el sida, la proporción de aquéllos con tuberculosis es mayor entre los tratados con TARGA y menos inmunosuprimidos, comparado con aquéllos con una mayor inmunosupresión a pesar del TARGA, o los no tratados8 . Por último, se dispone de algunas pruebas de que la presentación de la tuberculosis asociada al VIH también podría haber cambiado después de la introducción en la práctica clínica del uso del TARGA9 .
La identificación de las características de pacientes infectados por VIH que siguen desarrollando tuberculosis en países donde está ampliamente disponible el TARGA puede proporcionar una comprensión adicional de los efectos potenciales del uso difundido del tratamiento antirretroviral sobre la epidemia de tuberculosis/VIH, y contribuir a diseñar intervenciones de control. El objetivo del presente estudio fue evaluar la incidencia de tuberculosis asociada al VIH después de que el TARGA empezara a utilizarse de manera difundida y analizar las características epidemiológicas y clínicas de pacientes que se presentan con esta enfermedad.
Pacientes y métodos
Diseño del estudio y selección de individuos
En Italia, los autores analizaron los datos de 1999-2000 sobre pacientes infectados por VIH que presentaron tuberculosis a los que se incluyó en un estudio multicéntrico, prospectivo, observacional, de toda la nación, diseñado para evaluar los resultados del tratamiento de la tuberculosis asociada al VIH en la era del TARGA9 . En particular, los autores trataron de analizar el historial de tuberculosis previo y los tratamientos antirretrovirales entre pacientes con tuberculosis, e identificar las posibles diferencias entre pacientes diagnosticados con tuberculosis mientras recibían o no antirretrovirales.
El presente estudio fue una colaboración entre el Italian Study Group on Tuberculosis and AIDS (Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi e AIDS: GISTA) y la Italian Society for Infectious and Tropical Diseases (SIMIT). Se invitó a participar en el estudio a las 154 unidades hospitalarias italianas de enfermedades infecciosas. Los autores decidieron llevar a cabo el presente estudio en dichas unidades porque las regulaciones del Italian National Health Service establecen que los pacientes con sida e individuos infectados por VIH tratados con antirretrovirales reciban asistencia en unidades de enfermedades infecciosas designadas. En Italia, incluida la administración de antirretrovirales, la asistencia para la infección por VIH es gratuita.
Se incluyó en el estudio a pacientes (ingresados y ambulatorios) ≥ 18 años de edad, con infección confirmada por VIH, en los que se estableció el diagnóstico de tuberculosis en las unidades participantes entre el 1 de mayo de 1999 y el 30 de septiembre del 2000. En el presente artículo, los autores analizan los datos obtenidos en el momento del diagnóstico de tuberculosis para los pacientes incluidos.
Cada uno de los centros participantes obtuvo la aprobación ética de acuerdo con las regulaciones locales.
Obtención de los datos
En el período basal, para cada paciente incluido, se obtuvieron los datos siguientes: edad, sexo, país de nacimiento, lugar de residencia, educación, profesión, fecha del primer resultado positivo de las pruebas para VIH, categoría de la transmisión del VIH, historia de tuberculosis activa, historia de la prueba cutánea de la tuberculina, historia de tratamiento para la tuberculosis activa o latente, contacto directo reciente con tuberculosis infecciosa, resultados de las radiografías de tórax y evaluación clínica y exámenes microbiológicos para Mycobacterium. También se registraron los datos sobre el tratamiento antirretroviral actual, el recuento de linfocitos CD4, el ARN-VIH plasmático y el estado clínico de la infección por VIH. Para pacientes en los que se había establecido el diagnóstico de infección por VIH, como mínimo, 3 meses antes de la tuberculosis, los autores también obtuvieron datos sobre tratamientos antirretrovirales previos y el recuento más bajo disponible de linfocitos CD4. Asimismo, cada unidad participante proporcionó el número global de pacientes infectados por VIH atendidos durante el período de estudio.
Todos los datos se obtuvieron en hojas estandarizadas codificadas. El personal científico del centro de coordinación (National Institute for Infectious Diseases "L. Spallanzani", Roma, Italia) verificó todas las hojas en busca de errores lógicos.
Definiciones
Un caso de tuberculosis se definió como un diagnóstico de tuberculosis establecido por un médico en un individuo con pruebas bacteriológicas de infección activa (aislamiento de Mycobacterium tuberculosis de una muestra clínica y/o la demostración de M. tuberculosis a partir de una muestra clínica mediante amplificación de ácidos nucleicos) y/o signos y síntomas compatibles con tuberculosis (p. ej., radiografías de tórax inestables, anómalas o pruebas clínicas de infección actual) y evaluación diagnóstica completada.
Partiendo de los hallazgos clínicos y microbiológicos, la tuberculosis se clasificó como pulmonar, pulmonar más extrapulmonar, y extrapulmonar. Entre pacientes con afectación pulmonar, el patrón de la radiografía de tórax se clasificó como: infiltrado/cavidad en el lóbulo superior, infiltrado en el lóbulo inferior, derrame pleural, patrón miliar/ intersticial, y otro (incluyendo radiografías de tórax normales).
El diagnóstico de infección por VIH se definió como concurrente con el diagnóstico de tuberculosis si en el paciente se había identificado un primer resultado positivo de las pruebas para VIH en un plazo de 3 meses desde el diagnóstico de tuberculosis.
Se consideró que los pacientes habían sido tratados con antirretrovirales si habían recibido dichos preparados durante un mínimo de 3 meses y se definieron como tratados con antirretrovirales en el momento del diagnóstico de la tuberculosis si habían recibido estos preparados durante un mínimo de 3 meses en los 6 meses previos al diagnóstico de tuberculosis.
Análisis estadístico
Para proporcionar un perfil general de la población del estudio se utilizaron métodos estadísticos descriptivos. Para comparar proporciones se utilizó la prueba de la Chi2 y para comparar variables continuas se utilizó la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney. Para identificar los factores asociados independientemente con un diagnóstico de infección por VIH concurrente con el de tuberculosis se utilizó un análisis de regresión logística. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando un programa estadístico estándar.
Resultados
A partir de las 154 unidades clínicas invitadas a participar en el estudio, 96 (62,3%) estuvieron de acuerdo en intervenir. Estas unidades se localizan en 18 de las 20 regiones de Italia, y todas se ubican en hospitales públicos, 19 de los cuales son hospitales docentes universitarios.
Durante el período del estudio, en los centros participantes se estableció el diagnóstico de tuberculosis en 271 pacientes infectados por VIH. Estos pacientes representaron el 0,7% de los 40.413 pacientes infectados por VIH atendidos en las unidades participantes durante el mismo período de tiempo. En 183 pacientes (67,5%) el diagnóstico de tuberculosis se confirmó mediante el aislamiento de M. tuberculosis en cultivo, y en 21 pacientes adicionales (7,7%) mediante la detección de ácidos nucleicos de M. tuberculosis. En la tabla 1 se muestran las características de los pacientes incluidos.
De los pacientes incluidos, 45 (16,6%) documentaron un episodio previo de tuberculosis que se había diagnosticado en una media de 27 meses antes del actual. Entre estos pacientes, 20 (7,4%) no habían completado el tratamiento del episodio previo de tuberculosis. Un total de 19 pacientes (7%) documentó una prueba cutánea positiva previa de la tuberculina, y de éstos, en 3 (1,1%) se prescribió una tanda de isoniacida de, como mínimo, 6 meses como tratamiento de la infección tuberculosa latente antes del diagnóstico de infección activa.
En la figura 1 se muestra la distribución de los pacientes en función del estado sérico del VIH y del tratamiento antirretroviral previo al diagnóstico de tuberculosis. Los pacientes en los que se estableció un diagnóstico de infección por VIH concurrente con el de tuberculosis, representaron el 29,9% (81 de 271) de los pacientes incluidos. Cuando se compararon las características demográficas y epidemiológicas de estos pacientes con las del resto, se puso de relieve que ser extranjero (nacido fuera de Italia), ser varón y pertenecer a categorías de transmisión del VIH diferentes de la de usuarios de drogas por vía intravenosa se asociaron independientemente con un diagnóstico de infección por VIH en el momento del diagnóstico de tuberculosis (tabla 2).
Figura 1. Distribución de los 271 pacientes infectados por VIH en función del conocimiento previo del estado sérico del VIH y del tratamiento antirretroviral en el momento del diagnóstico de tuberculosis (TB). Zona negra: infección por VIH diagnosticada concurrentemente con TB (29,9%); zona blanca: estado del VIH diagnosticado antes de la TB/no recibían tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) (39,9%); zona gris: tratados con TARGA (30,2%).
Entre los 108 pacientes en los que se conocía la seropositividad de VIH, no tratados con antirretrovirales en el momento del diagnóstico de tuberculosis, 86 nunca habían recibido dicho tratamiento, mientras que los 22 pacientes restantes lo habían recibido durante 3-81 meses, pero no en los 6 meses previos al diagnóstico de tuberculosis. Para estos pacientes, el último régimen antirretroviral había sido: tratamiento de combinación triple para 11, tratamiento de combinación dual para 6 y monoterapia para 1. No estaban disponibles los datos completos concernientes a los 4 pacientes restantes.
En el momento del diagnóstico de tuberculosis, un total de 82 pacientes (30,3% de los incluidos) recibía tratamiento antirretroviral. Estos pacientes se habían tratado con antirretrovirales durante una media de 27 meses antes del diagnóstico de tuberculosis. El último régimen antirretroviral incluyó 4 fármacos en el caso de 6 pacientes, 3 en el caso de 62 pacientes y 2 en el caso de 12, mientras que para 2 de los pacientes los datos eran incompletos. Para 10 de estos pacientes no estuvieron disponibles los datos sobre el recuento más bajo registrado de linfocitos CD4. Entre los 72 pacientes restantes, el menor recuento medio registrado de linfocitos CD4 era de 80 células/mm3 , el aumento medio del recuento de linfocitos CD4 fue de 81 células/mm3 y en 31 de 72 pacientes (43,1%) se identificó un recuento de linfocitos CD4 ≥ 100 células/mm3 sobre el valor nadir en el momento del diagnóstico de tuberculosis.
Cuado los autores compararon a los pacientes agrupados en función del conocimiento previo del estado sérico de VIH y el tratamiento antirretroviral, pusieron de relieve que, en el momento del diagnóstico de tuberculosis para pacientes tratados con antirretrovirales, el recuento medio de linfocitos CD4 (220 células/mm3 ) fue significativamente mayor que el registrado entre pacientes no tratados (109 células/mm3 ) y entre aquéllos en los que se estableció el diagnóstico de infección por VIH concurrente con el de tuberculosis (100 células/mm3 ) (p < 0,01) utilizando la prueba de la U de Mann-Whitney para ambas comparaciones; entre los dos últimos grupos no se identificó una diferencia significativa (fig. 2).
Figura 2. Recuento de linfocitos CD4 en los 271 pacientes infectados por VIH en el momento del diagnóstico de tuberculosis (TB) según el conocimiento previo del estado sérico de VIH y estado del tratamiento antirretroviral. Se muestran el valor mediano (-), los límites intercuartil y los valores extremos. Para las comparaciones estadísticas se utilizó la prueba de la U de Mann-Whitney. VIH+TB: infección por VIH diagnosticada concurrentemente con TB (n = 81); sin TARGA TB: sin tratamiento antirretroviral en el momento del diagnóstico de TB (n = 108); TARGA TB: tratados con antirretrovirales en el momento del diagnóstico de TB (n = 82). *p < 0,01; **p > 0,05.
Como se muestra en la tabla 3, entre pacientes tratados con antirretrovirales, los autores observaron una proporción ligeramente mayor de casos con afectación pulmonar exclusiva, a pesar de que la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, entre los 215 pacientes con afectación pulmonar no se observaron diferencias significativas en el patrón de la radiografía de tórax.
Discusión
En el presente estudio multicéntrico, desarrollado en Italia durante 1999-2000, se observa que los 271 pacientes infectados por VIH en los que se detectó tuberculosis representaron un 0,7% del número global de pacientes infectados por VIH atendidos en las unidades clínicas participantes durante el período de estudio. En un sondeo multicéntrico previo, desarrollado en Italia, los autores observaron que, en 1989, los pacientes con tuberculosis activa representaban el 2,3% del número total de pacientes atendidos infectados por VIH10 . A pesar de que los resultados de estos dos estudios no son estrictamente comparables, los del presente estudio sugieren convincentemente una disminución pronunciada de la frecuencia de tuberculosis entre pacientes infectados por VIH. Este hallazgo coincide con los resultados de los estudios de cohorte que demuestran que en pacientes infectados por VIH tratados con TARGA, que empezó a utilizarse clínicamente en 1996 en Italia, se identifica una reducción del 80-90% de riesgo de desarrollar tuberculosis2-5 . No obstante, los resultados del presente estudio revelan que los pacientes infectados por VIH continúan representando una proporción significativa de los diagnosticados con tuberculosis en Italia. En realidad, los pacientes incluidos en el presente estudio representan el 6,9% de los 3.931 casos de tuberculosis documentados durante el período de estudio en las provincias italianas donde se localizan las unidades participantes11 . Puede considerarse que esta proporción es una estimación mínima, porque en Italia en pacientes con tuberculosis no se practican sistemáticamente pruebas para la detección del VIH, y es posible que algunos casos de tuberculosis asociada a la infección por VIH se hubieran atendido en unidades clínicas diferentes de las participantes en el presente estudio.
Este estudio sugiere que diferentes factores, relacionados con las deficiencias en las intervenciones para el control de la tuberculosis o en la provisión de asistencia para el VIH, podrían contribuir a la incidencia continuada de tuberculosis asociada al VIH en el contexto de una amplia disponibilidad de TARGA. Además, los resultados del presente estudio sugieren que, en algunos casos, la reconstitución inmune, debida al tratamiento antirretroviral, no sería suficiente para prevenir la incidencia de tuberculosis activa.
En primer lugar, sólo un 15,8% de pacientes que documentaron una prueba cutánea positiva previa de la tuberculina recibía tratamiento para una tuberculosis latente. Dicha observación coincide con los resultados de estudios desarrollados en Italia y en EE.UU.12,13 , que demostraron la infrautilización del cribado y tratamiento de la tuberculosis latente para individuos infectados por VIH. Además, entre individuos que documentaron un episodio previo de tuberculosis, se observó un 15% de los casos; y lo que es más importante todavía, casi la mitad de estos pacientes no había completado una tanda de tratamiento después del diagnóstico previo de tuberculosis. El tratamiento incompleto de la tuberculosis activa ha sido uno de los principales factores que han contribuido al resurgimiento de esta enfermedad en los países industrializados14 y los resultados preliminares del presente estudio de seguimiento de esta cohorte de pacientes sugieren la persistencia de una elevada tasa de tratamiento no completado entre individuos infectados por VIH en el contexto de un país industrializado9 .
En la serie del presente estudio, en casi un 30% de pacientes se estableció el diagnóstico de infección por VIH en el momento del diagnóstico de tuberculosis o un poco antes. Por consiguiente, durante la fase asintomática de la infección por VIH, estos pacientes perdieron la oportunidad de recibir un tratamiento antirretroviral que podría haber prevenido el deterioro de su estado inmune, y reducido su riesgo de tuberculosis. En EE.UU. y en el Reino Unido15,16 también se ha documentado una elevada proporción de pacientes que desconocen el estado del VIH en el momento del diagnóstico de la tuberculosis, y estudios recientes sugieren que el retraso del diagnóstico de la infección por VIH es cada vez más frecuente en países industrializados entre pacientes con una enfermedad definidora de sida17,18 . Entre los extranjeros, la elevada proporción de pacientes con un retraso diagnóstico de la infección por VIH podría reflejar la ausencia de conocimientos sobre el sida y/o un menor acceso a los servicios médicos, al mismo tiempo que la asociación entre el sexo y el retraso diagnóstico podría deberse al hecho de que es más probable que a las mujeres se les ofrezcan pruebas para el VIH, por ejemplo en el momento de un embarazo19 . Entre usuarios de drogas por vía intravenosa la reducida proporción de pacientes que desconocían el estado del VIH reflejaría que en los centros de tratamiento de drogodependencias de Italia se ofrecen activamente pruebas para el VIH con una tasa de aceptación ~80%20 .
Entre pacientes con pruebas positivas para VIH, como mínimo 3 meses previos al diagnóstico de tuberculosis, más de la mitad no recibía antirretrovirales. Este grupo de pacientes era muy heterogéneo. Alrededor de la cuarta parte había recibido tratamiento previo, pero no recibió antirretrovirales durante, como mínimo, 6 meses antes del diagnóstico de tuberculosis. De los que nunca recibieron antirretrovirales, en el momento del diagnóstico de tuberculosis en el 60% se identificó un recuento de linfocitos CD4 < 200 células/mm3 y, de acuerdo con las directrices actuales21 , tendrían que haber recibido tratamiento antirretroviral. Los autores del presente estudio no dispusieron de la suficiente información para identificar la razón por la que no se trataba a estos pacientes o habían interrumpido el tratamiento. No obstante, los autores del presente estudio formulan la hipótesis de que podría haber contribuido a este fenómeno la reducida adhesión a la asistencia o el retraso en la presentación para su asistencia en los centros médicos.
Se observó una proporción significativa de casos de tuberculosis entre pacientes que no recibían antirretrovirales, y entre pacientes con una buena respuesta inmunológica al tratamiento antirretroviral. En pacientes con tuberculosis, cuando recibían tratamiento antirretroviral, se observó un grado de inmunosupresión significativamente menor que en los no tratados. Estas observaciones son compatibles con los datos de otros estudios llevados a cabo en Europa y en EE.UU. que demuestran que la tuberculosis asociada a la infección por VIH tiene tendencia a desarrollarse con un mayor recuento de células CD4 en el contexto de una utilización amplia de TARGA7,22 , lo que podría tener diferentes explicaciones.
A diferencia de otras infecciones oportunistas asociadas al VIH, la tuberculosis también puede desarrollarse con concentraciones relativamente altas del recuento de linfocitos CD423 , a pesar de que su frecuencia aumenta sustancialmente en pacientes con un mayor grado de inmunosupresión24 . Es posible que, entre pacientes tratados con TARGA, a pesar de que el riesgo de desarrollar tuberculosis disminuye sustancialmente, aumente la proporción relativa de pacientes con mayores recuentos de linfocitos CD4, dando lugar a un aumento relativo de casos de tuberculosis entre pacientes menos inmunosuprimidos y, por esta razón, a un aumento en la mediana del recuento de linfocitos CD4 en el momento del diagnóstico de la tuberculosis.
Por otra parte, la incidencia de tuberculosis en pacientes con mayores recuentos de linfocitos CD4 que reciben TARGA reflejaría en parte una restauración inmune incompleta. De hecho, aunque se ha demostrado que el TARGA puede inducir la restauración de la respuesta in vitro al antígeno de Mycobacterium25 , los estudios desarrollados en pacientes con una coinfección por VIH y tuberculosis sugieren que puede retrasarse, ser incompleto o estar ausente el restablecimiento de la inmunidad celular frente a la tuberculosis en algunos individuos con una respuesta inmunológica y virológica apropiada al tratamiento antirretroviral26,27 , en particular cuando el TARGA se inicia con un recuento bajo de linfocitos CD424 . No obstante, cuando se interpretan los datos sobre recuentos de linfocitos CD4 en el momento del diagnóstico de la tuberculosis, es preciso tener en cuenta que la propia tuberculosis activa puede originar inmunosupresión, según lo sugerido por la disminución transitoria del recuento de linfocitos CD4 observada en una proporción significativa de pacientes VIH negativos con tuberculosis28,29 .
Los estudios previos desarrollados en países europeos han revelado que, entre pacientes infectados por VIH, haber nacido en el extranjero es un factor de riesgo independiente de tuberculosis30,31 . En el presente estudio los pacientes extranjeros representan el 34,4% de aquéllos con tuberculosis, mientras que los datos en Italia para el mismo período de tiempo indicaron que los extranjeros constituyen el 13,1% de casos documentados de sida32 . Por lo tanto, los hallazgos del presente estudio confirman que, en países industrializados, la tuberculosis afecta desproporcionadamente a extranjeros infectados por VIH, y coincide con los datos de vigilancia que indican que los extranjeros representan una elevada proporción, alrededor de una cuarta parte, del número global de pacientes con tuberculosis documentado en Italia en el año 200033 .
Por otra parte, en el presente estudio no se obtuvieron datos sobre otros factores medioambientales o enfermedades asociadas que podrían influir en el riesgo de tuberculosis en individuos infectados por VIH.
Es necesario considerar otras limitaciones del presente estudio. En primer lugar, alrededor de un tercio de unidades hospitalarias italianas de enfermedades infecciosas no participaron en el estudio. Sin embargo, las unidades participantes se localizan en todas las regiones italianas y ofrecen asistencia a la mayor parte de pacientes infectados por VIH en Italia, según lo sugerido por el hecho de que, durante el período de estudio, estas unidades documentaron el 65,2% de casos de sida comunicados al registro italiano sobre sida (G. Rezza, Istituto Superiore di Sanità , Roma, Italia, comunicación personal). En segundo lugar, aunque en Italia los pacientes infectados por VIH suelen recibir asistencia en unidades os en los que se llevan a cabo pruebas por primera vez para el VIH cuando se establece el diagnóstico de tuberculosis, también pueden ingresar en otras unidades hospitalarias. Por esta razón, es posible que los autores del presente estudio hayan infraestimado la proporción de pacientes en los que se establece el diagnóstico de infección por VIH concurrente al de tuberculosis, al igual que la proporción de pacientes infectados por VIH entre el número global de casos de tuberculosis. En tercer lugar, puesto que las unidades participantes proporcionaron el número de pacientes asistidos infectados por VIH pero no el tiempo de seguimiento para cada uno, los autores del presente estudio no pudieron evaluar la incidencia de tuberculosis por persona y por año de seguimiento. En cuarto lugar, no se proporcionó información sobre la adhesión real al tratamiento antirretroviral para pacientes a los que se prescribió antes del diagnóstico de tuberculosis.
En conclusión, el presente estudio revela que continúa desarrollándose la tuberculosis asociada al VIH durante la utilización difundida de tratamiento antirretroviral de gran actividad, aunque con una frecuencia reducida comparado con la era previa a dicho tratamiento. Para comprender todo el impacto potencial del tratamiento antirretroviral de gran actividad en la epidemia de tuberculosis asociada al VIH en países industrializados, es necesario mejorar la eficacia de la asistencia a pacientes infectados por VIH, en particular promover pruebas precoces para el VIH en individuos con riesgo, y el acceso a la asistencia para aquéllos con resultados positivos. Claramente, en el contexto de la disponibilidad de tratamiento antirretroviral de gran actividad siguen siendo importantes las medidas de control de la tuberculosis para individuos infectados por VIH, como la detección y el tratamiento de una tuberculosis latente.
Miembros del estudio del Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi e AIDS (GISTA) ÂSocieta Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT) e instituciones participantes. Coordinadores regionales: S. Babudieri (Sassari, "SS. Annunziata"), M. Ba-ssetti, R. Rosso (Génova, "S. Martino"), S. Car-bonara (Bari, "Policlinico"), S. Carradori (Ferrara, "Arcispedale S. Anna"), B.M. Celesia (Catania, "Ascoli-Tomaselli"), A. Chirianni (Nápoles, "Co-tugno"), G. Di Perri (Turín, "Amedeo di Savoia"), P. Fabietti (Vasto, "Presidio Ospedaliero di Vasto"), A. Gabbuti (Florencia, "S.M. Annunziata"), V. Gua-dagnino (Catanzaro, "Policlinico Mater Domini"), E. Iemoli (Milán, "Sacco"), V. Manfrin (Vicenza, "S. Bortolo"), A. Matteelli (Brescia, "Spedali Ci-vili"), M.B. Pasticci (Perugia, "Policlinico Mon-teluce"), B. Salassa (Turín, "Amedeo di Savoia") y F. Zacchini (Grosseto, "O. Misericordia").
Participantes e instituciones: < i>Ancona: F. Burzac-chini, A. Giacometti ("Umberto I"); Aosta: A. Ta-ssara, A. Traverso ("Ospedale Generale Regionale"); Arezzo: P. Giorni, ("S. Maria Sopra i Ponti"); Ascoli Piceno: M. Gobbi ("C.G. Mazzoni"); Avezzano: R. Ma-riani ("SS. Filippo e Nicola"); Aviano: G. Di Gen-naro ("Centro di Riferimento Oncologico"); Barcellona Pozza di Gotto: L. Panella, ("S. Andrea"); Bisceglie: R. Losappio ("V. Emanuele II"); Bolonia: C. Beltrami P. Costigliola, ("S. Orsola"), G. Fasulo ("C.A. Pizzardi"); Bolzano: O. Moling ("Ospedale Generale Regionale"); Brescia: D. Bertelli, S. Te-doldi ("Spedali Civili"); Brindisi: D. Potenza ("A. di Summa"); Cagliari: P.E. Manconi ("Policlinico"); Casa S. Erice: S. Zichichi ("S. Antonio Abate"); Caserta: C. Nacca ("Gruppo C"); Catania: F. Fa-tuzzo, R. La Rosa, ("V.E. Ferrarotto S. Bambino"), S. Galvagna ("Garibaldi"); Cesena: C. Grosso ("M. Bu-falini"); Chieti: J. Vecchiet ("SS. Annunziata"); Como: E. Longoni ("S. Anna"); Cosenza: L. Gua-glianone ("Ospedale di Cosenza").
La presente investigación se financió con la beca AIDS-ISS 50.A.0.20 del Minis-terio della Salute-Progetto y Fondi per la Ricerca Corrente del IRCCS.
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