Uso en metástasis hepática de virus modificados genéticamente

Argentina – Investigadores argentinos buscan combatir el cáncer desarrollando nuevas terapias que se apoyan en el empleo de virus modificados genéticamente, con capacidad para infectar y matar de manera selectiva a las células tumorales, sin afectar a las células normales. El Laboratorio de Terapia Molecular y Celular que lidera el doctor Osvaldo Podhajcer en el Instituto Leloir es uno de los pocos en América Latina que maneja esta tecnología.

Dos nuevas investigaciones llevadas a cabo en el laboratorio por especialistas argentinos buscan combatir diferentes formas de cáncer mediante estrategias que incluyen el empleo de virus modificados.

A mediados del siglo XX un hallazgo colocó a los virus en el escenario de la lucha contra el cáncer: los investigadores vieron con sorpresa que cuando los pacientes con tumores cancerígenos sufrían una infección de origen viral los tumores se reducían. Casi cincuenta años después de aquel descubrimiento se efectuaron los primeros experimentos con terapia génica destinados a combatir el cáncer empleando virus como agente terapéutico. La característica que hace de los virus herramientas especialmente aptas para atacar células cancerosas es su capacidad de infectar y de multiplicarse dentro de las células hasta causar su muerte, liberando en ese acto partículas virales que atacan a nuevas células, lo que garantiza la repetición del ciclo.

En las últimas dos décadas la ciencia registró avances y retrocesos con esta tecnología. Se invirtieron enormes esfuerzos en lograr aumentar la seguridad de los vectores virales para minimizar el riesgo de infectar células sanas, y también se buscó desarrollar otros vectores diferentes a los virus que pudieran hacer el trabajo tan eficientemente como éstos. No obstante ello, en la actualidad, el 70 por ciento de los estudios de terapia génica en cáncer que se realizan en el mundo se vale de los virus como vehículo de transporte, encontrándose gran parte de ellos en estudios clínicos avanzados y algunos de ellos ya han sido aprobados como medicamentos en diferentes países del mundo como China.

En la Argentina, el Laboratorio de Terapia Molecular y Celular que lidera el doctor Osvaldo Podhajcer en el Instituto Leloir es uno de los pocos en América Latina que maneja esta tecnología desde hace más de diez años. En los últimos meses, los investigadores de dicho laboratorio han realizado descubrimientos relevantes en terapia génica, mediante el empleo de virus oncolíticos, esto es, virus modificados genéticamente y capaces de infectar y matar de manera selectiva a las células tumorales, sin afectar a las células normales.

Metástasis hepática

En uno de los trabajos emplearon terapia génica con un virus que causa el resfrío común (adenovirus). Publicado en la revista científica Clinical Cáncer Research, el estudio demostró que es posible reducir el crecimiento de tumores en modelos humanos de cáncer de cólon, al eliminar las metástasis hepáticas que suelen acompañar a esa enfermedad y que pueden llevar a la muerte a los pacientes afectados. La investigación fue premiada por LALCEC con el premio «Fundación Florencio Fiorini».

Empleando un tipo diferente de virus oncolítico, la investigación dio excelentes resultados tanto en ratones que habían sido inoculados con tumores humanos de cáncer de colon, y en metástasis hepáticas derivadas de esa enfermedad. En este caso, el virus oncolítico o cáncer killer fue armado por ingeniería genética mediante la inserción de fragmentos de otro promotor genético, el A33, especie de piloto que conduce al virus hasta el interior de la célula que invade, donde genera las proteínas virales que terminan por eliminar a las células cancerosas.

¿Resultados? En el laboratorio, constataron una inhibición del crecimiento del tumor primario en el 100 por ciento de los animales. “Pero eso no es lo más importante, ya que por lo general el tumor primario de cólon, tomado a tiempo, se puede operar“, resalta el doctor Eduardo Cafferata, autor principal del trabajo y perteneciente al grupo que dirige Podhajcer, y añade: “Lo más importante de nuestro trabajo es que las metástasis de hígado, que son las que suelen producir el desenlace fatal, desaparecieron en el 90 por ciento de los casos“.

El cáncer colorrectal es considerado la segunda causa de mortalidad por cáncer más frecuente en los países occidentales. Si bien no se tienen datos actualizados del número de muertes por cáncer colorrectal en la Argentina, se sabe que sólo en los Estados Unidos se cobra 50 mil vidas al año. Cerca del 70 por ciento de los pacientes que lo padecen son tratados con cirugía con el fin de extirpar el tumor, y de ese porcentaje, alrededor de la mitad desarrolla metástasis hepática.

Los especialistas señalan que este nuevo tratamiento podría ser utilizado sólo o como coadyuvante de la quimioterapia, luego de la cirugía para la remisión del tumor primario de cólon.

“En ratones, vimos que este tratamiento puede ser combinado con una baja concentración de la droga que se emplea en estos casos (5-fluorouracilo) obteniéndose los mismos resultados“, señala Cafferata. Y explica: “Se trata de una droga quimioterapéutica muy tóxica, que para que resulte efectiva, es empleada en altas dosis, con el consiguiente daño hepático. La combinación con terapia génica permite reducir hasta diez veces la dosis utilizada“, subraya.

El entorno del tumor

Otro estudio, cuya autora principal es la doctora Verónica López, del mismo laboratorio del Leloir, y que fue publicado en la revista científica PloS ONE, también sumó un aporte novedoso. Demostró que para eliminar tumores de páncreas y de melanoma –o cáncer de piel– es necesario destruir tanto las células malignas del tumor como las del tejido que lo rodea y que influye en su crecimiento. Se trata del estroma tumoral, compuesto por los vasos sanguíneos y las células del tejido conectivo, los fibroblastos.

«Recién en los últimos cinco años se empezó a dar importancia al estroma como blanco terapéutico. No sólo porque podría esconder células tumorales a las que no es posible llegar ni con terapia convencional ni con cirugía, sino porque en realidad los fibroblastos alimentan a las células y abonan el terreno para que se produzca la diseminación del tumor conocida como metástasis», indica Podhajcer, que, al igual de López y Cafferata, es investigador de CONICET.

Para probar esa afirmación, emplearon adenovirus, al que le insertaron lo que se conoce como un promotor genético. Los promotores genéticos son una suerte de manual de instrucciones que sigue el virus para saber qué célula debe eliminar. Y para hacerlo más vigoroso le agregaron un gen terapéutico capaz de potenciar la ofensiva.

El promotor genético no salió de la galera. Lo sacaron del gen SPARC, gen al que vienen estudiando desde hace más de diez años. El producto resultante fue inyectado en tumores humanos de piel y de páncreas desarrollados en ratones, comprobando que mejora notablemente la eficacia terapéutica.

El trabajo no pasó desapercibido en el ámbito local: recibió el premio de la Fundación Konex entregado por LALCEC.

Pero los investigadores van por más: para mejorar la potencia del virus y hacerlos capaz de eliminar a un melanoma rodeado de células del estroma, modificaron la cubierta del virus para que pueda ser inyectado vía sanguínea, obteniendo así un efecto sistémico.

“De este modo lo transformamos en un virus inteligente, porque va a reconocer en la superficie de la célula tumoral el lugar por dónde debe entrar, evitando infectar a la célula normal“, afirma Podhajcer, quien destaca que el hallazgo está protegido por una patente, y que esperan poder avanzar con ensayos clínicos en seres humanos.

Nuevas generaciones de virus oncolíticos

«El empleo de este tipo de tecnología conocida como adenovirus replicativos condicionales (CRAds, de acuerdo con sus siglas en inglés) representa una nueva y promisoria estrategia para el tratamiento del cáncer. Esta herramienta ha sido rápidamente trasladada a la clínica, una vez establecida su seguridad“, señaló a la Agencia CyTA el norteamericano David Curiel, director de la División de Terapia Génica Humana, del Centro de Terapia Génica de la Universidad de Alabama en Birminghan, Reino Unido.

Al ser consultado sobre la importancia del hallazgo argentino, Curiel, referente internacional en terapia génica y desarrollo de vectores, expresó que los dos estudios mencionados, realizados por investigadores argentinos del Instituto Leloir, sientan las bases para el desarrollo de generaciones superiores de virus oncolíticos, dirigidos enteramente contra las células tumorales y las patobiologías asociadas.

Las dos investigaciones contaron con apoyo oficial el aporte de de dos organizaciones sociales que apoyan las investigaciones en cáncer, la Fundación René Barón y Amigos de la Fundación Leloir para la Investigación contra el Cáncer (AFULIC), con sede en Río Cuarto, Córdoba.

Argenpress – septiembre 02 de 2009 – nota completa

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