Nuevas moléculas activas contra el VIH y el virus de la hepatitis C

La terapia actual para tratar la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) consiste en interferón pegilado y ribavirina. Como el tratamiento es poco tolerable e ineficaz en un amplio número de personas -especialmente en aquéllas con VIH y VHC de genotipos 1 ó 4-, se están desarrollando terapias dirigidas sobre nuevas dianas del ciclo vital del VHC. Algunos de estos nuevos agentes en investigación tienen, además, actividad anti-VIH, por lo que su desarrollo podría ser una muy buena noticia para las personas coinfectadas por VIH, ya que éstas podrían reducir el número de diferentes fármacos necesarios para tratar ambas infecciones e incrementar la probabilidad de éxito del tratamiento anti-VHC actual.

En el pasado 44 Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL 2009), celebrado recientemente en Copenhague (Dinamarca), se presentaron resultados sobre ensayos in vitro con nuevas moléculas con actividad frente al VIH y el VHC.

La presentación, realizada por el doctor Klumpp y su equipo de colaboradores, en representación de tres compañías farmacéuticas que están investigando las diferentes moléculas, mostró que la actividad dual sobre ambos virus se basa en la capacidad de ciertos análogos de deoxinucleósido modificados (un tipo concreto de análogos de nucleósido) para convertirse en sustrato de la polimerasa del VHC y de la transcriptasa inversa del VIH. Como estos agentes son diferentes de los nucleósidos naturales, la replicación de ambos virus se ve truncada.
De este modo, los investigadores comenzaron a identificar análogos de nucleósido que fueran sustrato de las enzimas de ambos virus, pero sin interferir con las ADN y ARN polimerasas humanas, puesto que, en caso contrario, se trataría de moléculas con múltiples efectos secundarios.

Las moléculas candidatas fueron evaluadas en diferentes modelos de cultivos de células infectadas (replicón Con1 del VHC en células Huh-7, VIH tipo 1 (VIH-1) HXB2 en células MT-4 y virus Dengue en células Huh-7) para observar su actividad antiviral y su citotoxicidad. También se evaluó la capacidad de las moléculas para inhibir diferentes ADN y ARN polimerasas humanas y víricas (NS5B del VHC, NS5 del Dengue, NS5 del virus del Nilo Occidental, ADN polimerasa de citomegalovirus y la ADN polimerasa gamma mitocondrial humana), además de la transcriptasa inversa del VIH-1.

El cribado de series de análogos de nucleósido con actividad anti-VHC conocida permitió identificar análogos de la citidina con potente actividad anti-VIH-1, ya que mostraron una potencia superior a tres fármacos antirretrovirales de referencia: lamivudina (3TC, Epivir®, y coformulado en Combivir®, Trizivir® y Kivexa®), con una concentración inhibitoria del 50% [CI50] de 2,5 µM; emtricitabina (FTC, Emtriva®, también en Truvada® y Atripla®), con CI50 de 0,43 µM, y zidovudina (AZT, Retrovir®, también en Combivir® y Trizivir®), con CI50 de 0,095 µM.

RO-0622, la molécula más potente de las evaluadas, inhibió la replicación del replicón del VHC con una CI50 de 24 nM, 50 veces más potente que R1479 (la versión activa de R1626 en el cuerpo). RO-0622 inhibió la replicación del VIH-1 en células MT-4 con una CI50 de 0,4 nM, lo que supone una potencia 6.000 veces superior a la de lamivudina.
RO-9187 también inhibió tanto la replicación del VHC (CI50 de 171 nM) como la del VIH-1 (CI50 de 49 nM).
Estas moléculas no tuvieron actividad citotóxica ni citostática en las células con el replicón del VHC y protegieron a las células con VIH de la muerte inducida por el virus.
Los nucleósidos trifosfato correspondientes a dichas moléculas no fueron sustrato de las polimerasas humanas ni de las de los otros virus evaluados.

En el mismo encuentro, otro grupo de investigadores presentó los últimos datos sobre Debio 025, que había mostrado también actividad frente a VIH y VHC en estudios preclínicos. En los ensayos clínicos iniciales, no obstante, la actividad de la molécula no está mostrando la misma potencia que en fases preclínicas.

A estas nuevas moléculas con actividad dual debe añadirse nelfinavir (Viracept®), que, en un estudio desarrollado por investigadores japoneses y publicado el pasado mes de marzo en Journal of Viral Hepatitis, mostró la capacidad de inhibir la replicación intracelular del VHC en cultivos celulares con un replicón del VHC.

En el estudio, se halló que nelfinavir suprimía la replicación del VHC de forma proporcional a la dosis en bajas concentraciones (CI50: 9,88 µM). El fármaco no causó ni citotoxicidad ni apoptosis en concentraciones que inhibían la replicación viral. Además, al combinar concentraciones clínicas de nelfinavir (5 µM) con interferón, se observó un efecto sinérgico sobre la inhibición de la replicación del VHC.

Todas estas moléculas muestran resultados esperanzadores, pero, al encontrarse todavía en fase preclínica, es importante ser cautos y esperar a las futuras fases de investigación, que pueden verificar o contradecir la buena tendencia puesta de manifiesto hasta ahora.

Referencias: Klumpp K, Su G, Deval J, et al. 2′-Deoxy-Nucleoside Analogs as Potent Dual Inhibitors of HCV and HIV Replication, with Selectivity against other Viral and Human Polymerases. 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2009). Copenhagen, Denmark. April 22-26, 2009.

Toma S, Yamashiro T, Arakaki S, et al. Inhibition of intracellular hepatitis C virus replication by nelfinavir and synergistic effect with interferon-alpha. Journal of Viral Hepatitis. March 3, 2009

Francesc Martínez – junio 2009 – Artículo reproducido por Hepatitis 2000 bajo copyleft de Gtt VIH Link

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