EASL 2010: El inhibidor de la proteasa del VHC danoprevir puede ser potenciado eficazmente por ritonavir

La combinación se muestra activa, segura y tolerable

Por Francesc Martínez –
Según los resultados de un estudio presentado en el 45 Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado [EASL 2010], celebrado la semana pasada en Viena (Austria), el inhibidor de la proteasa (IP) NS3/4a del virus de la hepatitis C (VHC) danoprevir [también conocido como RG7227 ó ITMN-191] mantuvo su eficacia al reducir su dosis y potenciarse con ritonavir (Norvir®).

La capacidad de ritonavir para inhibir la familia de enzimas conocida como citocromo P450 3A –utilizada para la potenciación de los IP del VIH, ya que inhibe el metabolismo de dichos fármacos incrementando sus niveles– ha resultado ser útil también en danoprevir, pese a que este fármaco inhibe la proteasa del VHC.

Esta inhibición del metabolismo de danoprevir se observó en ensayos de laboratorio y en un pequeño ensayo clínico de fase I llevado a cabo con voluntarios sin VHC. En dicho estudio, la administración de pequeñas dosis de ritonavir resultó en incrementos significativos de la concentración mínima (Cmin) de danoprevir. Su acción sobre el área bajo la curva de concentración del fármaco [ABC] y sobre la concentración máxima (Cmax) del mismo fue más modesta, lo cual fue considerado un hecho beneficioso, ya que reduce las posibilidades de toxicidad del fármaco.

El presente estudio -de fase Ib, a doble ciego y controlado con placebo- incluyó a 30 personas con VHC de genotipo 1 sin experiencia en tratamientos.

Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir danoprevir/ritonavir ó placebo/ritonavir en combinación con un tratamiento estándar contra la hepatitis C [interferón pegilado alfa-2a y ribavirina] durante 15 días. La combinación danoprevir/ritonavir fue evaluada en dosis de 100/100mg dos veces al día, 200/100mg una vez al día y 200/100mg dos veces al día, respectivamente. Los resultados se compararon con los de un estudio previo que evaluó una dosis máxima de 900mg dos veces al día de danoprevir sin potenciar.

El porcentaje de personas que alcanzaron carga viral indetectable del VHC tras 15 días de tratamiento fue del 67% en el brazo de 100/100mg de danoprevir/ritonavir dos veces al día, del 50% en el brazo de 200/100mg de danoprevir/ritonavir una vez al día, del 100% en el de 200/100mg de danoprevir/ritonavir dos veces al día, del 20% en el brazo de placebo/ritonavir y del 14% en el de 900mg de danoprevir dos veces al día sin potenciar.

Las disminuciones medias de la carga viral del VHC fueron similares en todos los grupos con danoprevir (entre -4,6 y -5,3log10 UI/mL), pero claramente inferiores en el grupo con placebo (-2,7log10 UI/mL).

Ningún participante de ninguno de los brazos experimentó rebrote viral durante el estudio. La combinación danoprevir/ritonavir fue, en general, segura y bien tolerada, sin participantes que abandonaran el tratamiento por efectos adversos (EA).

Las tasas globales de EA fueron parecidas entre los participantes que tomaban danoprevir/ritonavir y aquéllos que sólo recibían tratamiento estándar. Asimismo, estas tasas de EA variaron considerablemente entre los diversos grupos con danoprevir/ritonavir sin una pauta dependiente de la dosis.

Episodios de exantema cutáneo y de dolor ocular tuvieron lugar con una frecuencia superior en personas de los brazos con danoprevir/ritonavir respecto a la de aquéllas que tomaron placebo.

La ABC de danoprevir potenciado por ritonavir fue entre 4 y 16 veces inferior a la observada en personas que tomaban danoprevir (900mg dos veces al día) sin potenciar, y la Cmax también fue entre 7 y 23 veces inferior en los brazos de danoprevir potenciado. Estas reducciones pueden explicar el buen perfil de seguridad y tolerabilidad advertido en los brazos con danoprevir potenciado por ritonavir.

Por causa de estos prometedores hallazgos, los investigadores han incluido dos cohortes adicionales con personas que no respondieron a una terapia estándar previa y que volverán a ser tratadas con danoprevir/ritonavir y terapia estándar durante 12 semanas. El primer participante de dichas nuevas cohortes inició el tratamiento a finales de marzo.

Los resultados del presente estudio son esperanzadores, dado que la potenciación con ritonavir podría solucionar un problema de elevación de la transaminasa ALT observado en un estudio de fase IIb (véase La Noticia del Día 18/11/2009), que llevó a la interrupción del tratamiento en el grupo que recibía 900mg de danoprevir dos veces al día sin potenciar.

Fuente: HIVandHepatitis. Link.

Referencias: Gane E, Rouzier R, Stedman C, et al. Ritonavir boosting of low dose RG7227/ITMN-191, HCV NS3/4A protease inhibitor, results in robust reduction in HCV RNA at lower exposures than provided by unboosted regimens. 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010). Vienna, Austria. April 14-18, 2010. Abstract 38.

Haznedar JO, Fretland J, Leong G, et al. Impact of low dose ritonavir boosting on the pharmacokinetics of RG7227 (ITMN-191), a highly potent and selective inhibitor of the HCV NS3/4A protease. 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010). Vienna, Austria. April 14-18, 2010. Abstract 753.

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Comentarios (2)

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  1. josé manuel dice:

    Hola,tengo 49años y desde hace unos 15 años me detectaron una hepatitis c cuando fui a donar sangre,hace tres años he sido tratado con rivabirina y demás y no logre erra dicar el virus,actualmente tengo una carga viral de 6.ooo.ooo.y quiero volver a intentarlo, con el fármaco más eficaz ¿que me aconsejan ustedes?