Probióticos y prebióticos en las enfermedades hepáticas

Introducción

Durante la última década hemos asistido a un interés creciente, tanto por parte de la población general como de la comunidad científica, hacia el papel que la administración de determinadas bacterias vivas puede desempeñar en mejorar la salud de las personas. La idea de utilizar probióticos y prebióticos en Medicina consiste simplemente en modificar la flora intestinal del paciente, ya sea mediante la administración de bacterias vivas o cambiando el medio intestinal, y que ello sea beneficioso para la salud.

Antes de seguir adelante, repasaremos las definiciones de probiótico, prebiótico y simbiótico. Los probióticos se definen como microorganismos vivos (generalmente bacterias) cuya administración es beneficiosa para la salud (1), mientras que los prebióticos son ingredientes no digeribles de la dieta (generalmente fibras) cuya ingesta estimularía selectivamente el crecimiento y la actividad de determinadas bacterias intestinales que tienen el potencial de mejorar la salud del huésped (2). Finalmente, los simbióticos son combinaciones de probióticos y prebióticos (2). Cabe señalar que en los últimos años, los investigadores tienden a utilizar mezclas de múltiples probióticos y/o prebióticos, con el fin de maximizar de una forma aditiva los posibles efectos de estos tratamientos (3-7).

Se han descrito múltiples acciones de los probióticos y los prebióticos, que serían las responsables de sus hipotéticos efectos beneficiosos. Estas acciones y supuestos o demostrados efectos han sido objeto de recientes revisiones (3-7). Sin embargo, en resumen, las principales propiedades ideales de un probiótico se resumen en la Tabla 1; y las situaciones en las que los probióticos han demostrado más claramente su eficacia en la Tabla 2.

Tabla 1. Principales características de los probióticos.

• Supervivencia en el tracto gastrointestinal (resistencia a las secreciones gastrointestinales)
• Adherencia al epitelio intestinal (capacidad de colonización intestinal, al menos transitoria)
• Modulación de la flora intestinal (inhibición de las bacterias potencialmente patógenas)
• Inmunomodulación y/o inmunoestimulación (diversos efectos, a veces opuestos según la cepa de probiótico)
• Seguridad para su uso en humanos (no deben producir efectos indeseables ni infecciones, ya que son bacterias vivas)

Tabla 2. Principales situaciones en las que los probióticos han demostrado su eficacia.

• Prevención de la diarrea por antibióticos
• Prevención y tratamiento de la diarrea infantil
• Tratamiento de la malabsorción de lactosa
• Prevención de la pouchitis
• Tratamiento de mantenimiento en la colitis ulcerosa

La mayor parte de los probióticos son lactobacilos o bifidobacterias, pero la lista es larga, e incluye cepas no patógenas de Escherichia coli y hongos como Saccharomyces boulardii (3-7).

Aspectos fisiopatológicos de las enfermedades hepáticas

Para entender por qué podrían ser útiles los probióticos y prebióticos en las enfermedades hepáticas debemos considerar algunos aspectos de su fisiopatología (8-11) (Figura 1). Aunque sea una visión esquemática y simplista, podemos considerar que en la mayoría de las enfermedades hepáticas, pero especialmente en la cirrosis, se produce una secuencia de fenómenos en los que están especialmente implicadas las alteraciones en la flora intestinal (en forma de sobrecrecimiento bacteriano intestinal) por un lado, y los trastornos inmunológicos (ya sea por defecto o por exceso) por otro. Además, dichas alteraciones se encuentran estrechamente relacionadas entre sí. Así, el sobrecrecimiento bacteriano intestinal explicaría, en parte, la translocación bacteriana, es decir, el escape de bacterias intestinales o sus productos a localizaciones extraintestinales, lo cual contribuiría a las alteraciones inmunológicas que presentan estos pacientes y, por tanto, al desarrollo de las complicaciones propias de las hepatopatías. Por otra parte, las alteraciones inmunológicas favorecerían a su vez el sobrecrecimiento bacteriano intestinal, y así se crearía una espiral de retroalimentación (Figura 2).

Figura 1. Aspectos fisiopatológicos de las enfermedades hepáticas.

Figura 2. Aspectos fisiopatológicos de las enfermedades hepáticas: flora intestinal y sistema inmune.

Las alteraciones en la flora intestinal se han relacionado directamente con la translocación bacteriana y la encefalopatía hepática (8-10). La translocación bacteriana desempeñaría un papel muy importante en el desarrollo de infecciones bacterianas en la cirrosis, la insuficiencia hepática fulminante y el trasplante hepático. Pero además, la translocación bacteriana "subclínica", es decir, la presencia en sangre de fragmentos de ADN de bacterias intestinales, favorecería una exagerada respuesta inmunológica, que llevaría al daño celular y el deterioro hemodinámico y renal, que a su vez contribuirían a la aparición de complicaciones de la cirrosis como el deterioro de la función hepática, la ascitis, la insuficiencia renal, la hemorragia digestiva por hipertensión portal o la encefalopatía hepática (8-11) (Figura 1). La síntesis incrementada de citocinas como la IL-6 y el TNFalfa y de óxido nítrico serían mediadores destacados de este proceso (8-11). En el campo de las infecciones bacterianas, múltiples estudios han demostrado la utilidad de diferentes pautas de antibióticos orales o sistémicos en la prevención de infecciones en estos pacientes, especialmente en la cirrosis (10,12,13). Sin embargo, la profilaxis antibiótica presenta el inconveniente de favorecer el desarrollo de resistencias bacterianas, y por tanto se ha sugerido la necesidad de encontrar métodos alternativos (10,13,14).

En otras situaciones distintas a las mencionadas, como la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica, la flora intestinal también parece jugar un papel en las alteraciones en los mecanismos de respuesta inflamatoria implicados (3,4,15).

Si tenemos en cuenta las propiedades de los probióticos especificadas en la Tabla 1, podemos entender que, en Hepatología, los probióticos y los prebióticos pueden ser útiles para modular tanto las alteraciones de la flora intestinal como los trastornos inmunológicos de estos pacientes, y que además se consideren como posible alternativa a los antibióticos en la prevención de infecciones bacterianas.

Repasaremos a continuación algunos de los estudios más relevantes que han evaluado el posible papel de probióticos y prebióticos en Hepatología, primero a nivel experimental y posteriormente a nivel clínico, si bien los datos todavía son escasos, y en general poco definitivos.

Insuficiencia hepática aguda

Todos los estudios realizados sobre este tema pertenecen al campo experimental. No conocemos estudios clínicos sobre el uso de probióticos y prebióticos en insuficiencia hepática aguda.

Uno de los estudios más interesantes es el de Wang y cols en un modelo experimental de hepatitis fulminante mediante hepatectomía subtotal (16). Estos autores administraron por vía oral durante 6 días harina de avena fermentada con Lactobacillus reuteri R2LC (es decir, un simbiótico) o no fermentada (sólo prebiótico) a ratas con hepatectomía del 90%, y observaron una disminución de la translocación bacteriana en la ratas tratadas con harina de avena fermentada con el lactobacilo (17%), con respecto a las ratas tratadas con suero salino (90%) o a las tratadas con harina de avena sin el lactobacilo (50%). Esta disminución de la translocación bacteriana en las ratas tratadas con el simbiótico fue debida en parte a la disminución del sobrecrecimiento bacteriano intestinal de Escherichia coli. Efectivamente, las ratas con hepatectomía tratadas con salino presentaban una alteración severa en la flora intestinal en forma de un aumento importante de E. coli y una disminución de lactobacilos (probablemente responsable en gran parte de su elevada incidencia de translocación bacteriana); y esta alteración se corrigió (disminución de E. coli y aumento de lactobacilos) en las ratas tratadas con la combinación de harina de avena y Lactobacillus reuteri R2LC.

Otro estudio de los mismos autores con el mismo modelo experimental, pero en esta ocasión utilizando etilhidroxietil-celulosa, observó una disminución en la incidencia de translocación bacteriana en las ratas con hepatectomía subtotal tratadas con este prebiótico (17).

Adawi y cols compararon varios probióticos administrados por vía rectal en un modelo experimental diferente de insuficiencia hepática aguda: la administración de D-galactosamina (18). Las cinco especies de lactobacilos ensayadas tuvieron efectos diferentes sobre la translocación bacteriana, observándose una disminución estadísticamente significativa, respecto a las ratas que no recibieron lactobacilos, solamente en las ratas tratadas con Lactobacillus rhamnosus. Este estudio es, además, un ejemplo de dos aspectos característicos de la investigación con probióticos y prebióticos. En primer lugar, la heterogeneidad de los probióticos, es decir, existen muchos probióticos con características diferentes entre sí, y por tanto, ejercen efectos diferentes ante una misma situación clínica o experimental (2,5,6). Por tanto, ocurre con frecuencia que un probiótico puede ser útil en una determinada situación, pero otro probiótico, incluso una cepa diferente de la misma especie, puede no serlo debido a sus diferentes características y efectos. El segundo aspecto es que, con frecuencia, la monoterapia (un solo probiótico) no es efectiva y en los últimos años, como ya se ha comentado, se tiende más a administrar mezclas de diversos probióticos y/o prebióticos para aprovechar el efecto aditivo o sinérgico de dichas asociaciones (19-21).

Cirrosis e hipertensión portal

La hipótesis de que los probióticos pueden ser útiles en la cirrosis a través de disminuir el sobrecrecimiento bacteriano intestinal y mejorar las alteraciones inmunológicas es muy atractiva.

Wiest y cols evaluaron el efecto de Lactobacillus acidophilus en ratas con hipertensión portal prehepática y no encontraron diferencias en el sobrecrecimiento bacteriano intestinal ni en la incidencia de translocación bacteriana con respecto a las ratas control (22).

Bauer y cols estudiaron el efecto de Lactobacillus GG en ratas con cirrosis inducida mediante la administración de Cl4C y tampoco encontraron diferencias entre las ratas tratadas y las ratas control en la concentración de enterobacterias cecales ni en la incidencia de translocación bacteriana o de peritonitis bacteriana (23).

En otro estudio en ratas con cirrosis inducida por Cl4C, Chiva y cols (14) observaron que la administración de Lactobacillus jonhsonii La1 asociado a antioxidantes (glutamato y vitamina C), pero también los antioxidantes solos, disminuían la concentración de enterobacterias intestinales y la translocación bacteriana con respecto a las ratas cirróticas tratadas con agua. En todas las ratas tratadas con antioxidantes (con o sin lactobacilos), se observó una disminución del daño oxidativo intestinal, y probablemente fue el tratamiento antioxidante el responsable de la mayor parte del efecto beneficioso observado en este estudio, ya que un estudio posterior (datos no publicados) no ha observado ningún efecto de Lactobacillus johnsonii La1 sobre la flora intestinal y la translocación bacteriana cuando se administró sin antioxidantes. Sin embargo, en el primer estudio se observó una disminución estadísticamente significativa de la endotoxemia sólo en las ratas tratadas con Lactobacillus johnsonii La1 y antioxidantes y no en las ratas tratadas sólo con antioxidantes, hecho que sugiere un efecto inmunoestimulante de Lactobacillus johnsonii La1 sobre el funcionalismo deprimido del sistema reticuloendotelial en la cirrosis (14).

Bartolí y cols han estudiado el efecto de una fibra fermentable (pectina) y otra no fermentable (lignina) sobre la translocación bacteriana en ratas con cirrosis inducida mediante la administración de Cl4C (24). No hubo diferencias en la incidencia de translocación bacteriana entre el grupo control y las ratas tratadas con pectina o lignina, si bien la cantidad de bacterias translocadas fue inferior en el grupo tratado con pectina.

Como podemos ver, los datos sobre el posible efecto beneficioso de probióticos y prebióticos en la cirrosis a nivel experimental son más bien desalentadores, hecho que contrasta con los resultados de los estudios clínicos que comentaremos a continuación.

El estudio clínico más interesante es el de Liu y cols (19) en pacientes cirróticos con encefalopatía hepática mínima. La encefalopatía hepática mínima es aquel grado de encefalopatía hepática sólo detectable mediante pruebas psicométricas o neurofisiológicas, que tiene importantes consecuencias en la calidad de vida, riesgo de desarrollar encefalopatía hepática clínicamente evidente e incluso en el pronóstico (19). Estos autores aleatorizaron a 55 pacientes cirróticos con encefalopatía hepática mínima y los trataron durante un mes con simbióticos (mezcla de 4 probióticos: Pediacoccus pentoseceus 5-33:3, Leuconostoc mesenteroides 32-77:1, Lactobacillus paracasei paracasei 19 y Lactobacillus plantarum 2592, y 4 fibras: inulina, pectina, almidón y beta glucano), prebióticos (las 4 fibras) o placebo. En los pacientes tratados con el simbiótico se observó una disminución de la concentración de Escherichia coli y un aumento de lactobacilos en heces, disminución de la amoniemia y de la endotoxemia, mejoría de la insuficiencia hepática medida por la clasificación de Child-Turcotte-Pugh en el 50% de los pacientes, y resolución de la encefalopatía hepática mínima en el 50% de los pacientes. En los pacientes tratados sólo con prebióticos se observaron efectos beneficiosos menos marcados que en los pacientes tratados con simbióticos, y en el grupo placebo no hubo cambios significativos. Probablemente los resultados de este estudio sean en gran parte consecuencia de los cambios en la flora intestinal y los posibles efectos (no evaluados en este estudio) sobre la respuesta inflamatoria, cuya modulación habría llevado a la mejoría en la función hepática, y como consecuencia de ello y de los cambios en la flora intestinal, habrían conducido finalmente a la resolución de la encefalopatía hepática mínima. Para explorar los mecanismos implicados en los resultados observados en este interesante estudio se precisan nuevas investigaciones.

Otro estudio aleatorizado con placebo ha demostrado el efecto beneficioso de un preparado simbiótico (Bifidobacterium longum asociado a fructooligosacárido) durante 3 meses en el tratamiento de la encefalopatía hepática mínima (25). Nuevamente, los mecanismos responsables de estos resultados deben ser estudiados en mayor profundidad.

Loguercio y cols (21) evaluaron los efectos de VSL#3, una combinación de 8 cepas de probióticos que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente en la "pouchitis" (3), en pacientes con diferentes hepatopatías. El tratamiento con VSL#3 durante 3 meses mejoró la función hepática y disminuyó las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF-alfa, el daño oxidativo y la producción de óxido nítrico en pacientes con cirrosis alcohólica. Sin embargo, en pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis C, sólo se observó mejoría en las transaminasas y en la producción de óxido nítrico. El principal problema de este estudio es que no hay grupos control, lo cual resta fiabilidad a los resultados.

Los disacáridos no absorbibles (lactulosa y lactitol) utilizados en los pacientes cirróticos para el tratamiento y la prevención de la encefalopatía hepática pueden ser considerados como prebióticos (6). Un estudio reciente ha demostrado que una combinación de probióticos es tan eficaz como la lactulosa en el tratamiento de la encefalopatía hepática mínima (26).

Trasplante hepático

Dos estudios aleatorizados del grupo de Nada Rayes han demostrado la eficacia de los probióticos y prebióticos en la prevención de infecciones en los pacientes sometidos a trasplante hepático (13,20). En el primero de ellos, se incluyeron 95 pacientes distribuidos en 3 grupos: uno recibió descontaminación intestinal selectiva (tobramicina, amfotericina y colistina), otro fibra de avena con Lactobacillus plantarum 299 inactivado, y otro fibra de avena con Lactobacillus plantarum 299 vivo. La incidencia de infecciones bacterianas fue del 48% en el grupo tratado con antibióticos, 34% en el grupo tratado con fibra y Lactobacillus plantarum 299 inactivado, y 13% en el grupo que recibió fibra y Lactobacillus plantarum 299 vivo (p=0,01).

En el segundo estudio (20), doble ciego, se incluyeron 66 pacientes a los que se realizaba trasplante hepático, un grupo recibió una mezcla de 4 probióticos: Pediacoccus pentoseceus 5-33:3, Leuconostoc mesenteroides 32-77:1, Lactobacillus paracasei paracasei 19 y Lactobacillus plantarum 2592, y 4 fibras: inulina, pectina, almidón y beta glucano; y el otro grupo sólo las fibras. El tratamiento tuvo una duración de 14 días. La incidencia de infecciones bacterianas fue 48% en el grupo tratado sólo con fibras (prebióticos) y del 3% en el grupo tratados con probióticos y fibras (tratamiento simbiótico), siendo esta diferencia estadísticamente significativa. No hubo mortalidad y la estancia hospitalaria fue similar en los dos grupos. Debe señalarse, sin embargo, que la incidencia de complicaciones no infecciosas (especialmente biliares o vasculares) fue superior en el grupo tratado con simbióticos que en el grupo tratado sólo con fibra (prebióticos) (36% vs 12%, p=0,04). (Ver más adelante el apartado Seguridad).

Esteatohepatitis no alcohólica

Se ha sugerido que la flora intestinal y las alteraciones en los mecanismos de respuesta inmunológica jugarían un papel importante en el daño hepático, no sólo en la esteatohepatitis alcohólica, sino también en la no alcohólica (15,21). Por ello, los probióticos y prebióticos podrían ser de utilidad en estas entidades, especialmente en la esteatohepatitis no alcohólica, cada vez más frecuente en nuestro medio (15,21).

A nivel experimental, Li y cols (15) observaron en ratones obesos que el tratamiento con la combinación de 8 probióticos VSL#3 disminuye el daño histológico hepático, el contenido hepático en ácidos grasos, los niveles de ALT, la resistencia a la insulina y la expresión de vías inmunológicas reguladas por TNF-alfa que contribuyen finalmente a la resistencia a la insulina (como la kinasa Jun N-terminal o JNK y la capacidad de fijación a ADN del factor nuclear kappaB o NF-kappaB).

En el campo clínico, en un estudio no controlado que incluía varios subgrupos de pacientes con diversas hepatopatías (21), la administración de VSL#3 durante 3 meses a 21 pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica produjo una disminución estadísticamente significativa de AST, ALT, daño oxidativo (estimado mediante los niveles plasmáticos de malondialdehido y 4-hidroxinonenol) y óxido nítrico (estimado mediante los niveles plasmáticos de S-nitrosotioles). Lamentablemente, la falta de un grupo control limita la validez de estos interesantes datos.

Seguridad

No debemos olvidar que en los tratamientos con probióticos se administran grandes cantidades de bacterias vivas, que teóricamente podrían producir infecciones en pacientes inmunodeprimidos. Los probióticos y prebióticos deben ser y se consideran, en general, seguros para los pacientes (3-7). Sin embargo, recientemente se ha publicado un estudio doble ciego, multicéntrico y aleatorizado con placebo en 298 pacientes con pancreatitis grave y nutrición enteral para evaluar la eficacia y seguridad de Ecologic 641 (un combinado de 6 probióticos), en la prevención de infecciones. La incidencia de infecciones en general y de necrosis pancreática infectada fue similar en el grupo tratado con probióticos y en el grupo placebo. Sin embargo, la mortalidad fue superior en los pacientes tratados con probióticos (16% vs 6%, p=0,01), en gran parte debido a una mayor incidencia de isquemia intestinal (27). No se conoce la explicación para estos resultados. Si bien parece existir un claro sesgo en la aleatorización (los pacientes tratados con probióticos presentarían una mayor incidencia de fallo orgánico y mutiorgánico ya en el momento de la aleatorización, alcanzando significación estadística), no se pueden descartar otras posibilidades, como un aumento en el consumo de oxígeno a nivel intestinal por la gran cantidad de bacterias suministradas en pacientes hemodinámicamente inestables o un efecto tóxico de la mezcla administrada (28). Este estudio está levantando una importante polémica sobre la seguridad de los probióticos. Aunque sus resultados no deberían limitar la investigación sobre los potenciales efectos beneficiosos de los probióticos, ya demostrados en múltiples situaciones (3-7); por un lado deben ser aclarados los posibles mecanismos implicados en la mayor mortalidad observada en este estudio, y, por otro, representan un toque de atención sobre la seguridad de los probióticos a tener en cuenta en futuras investigaciones.

Conclusiones

Los probióticos y prebióticos, debido a su capacidad para modular la flora intestinal y la respuesta inmune, pueden desempeñar un papel en el tratamiento de diferentes hepatopatías, así como en el tratamiento y prevención de sus complicaciones. Sin embargo, los datos disponibles y los estudios bien diseñados son escasos, por lo que son necesarios más estudios, tanto a nivel experimental como a nivel clínico, para conocer mejor los posibles efectos beneficiosos de estos tratamientos, así como los mecanismos fisiopatológicos implicados en dichos efectos.

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Germán Soriano y Cristina Álvarez, Servicio de Patología Digestiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona -Hepatoinfo, noviembre de 2008, leer nota completa – en Nutrición hepática