El término hepatitis tóxica comprende las lesiones hepáticas, agudas o crónicas, debidas a la acción de un agente nocivo que es capaz de producir alteraciones sobre las estructuras de las células hepáticas que van desde la necrosis celular hasta el desarrollo de un carcinoma hepatocelular, o lesiones vasculares que originan hipertensión portal. Como agentes tóxicos se pueden considerar todos los productos farmacológicos que tienen una acción lesiva sobre el hígado. Sin embargo, en este capítulo se tratarán únicamente los tóxicos hepáticos de origen ambiental o industrial, así como los que pueden ingerirse de forma inadvertida con los alimentos.
Es difícil precisar la incidencia de la hepatitis tóxica, si bien con el desarrollo industrial y la utilización de nuevos productos químicos cada vez se conocen más agentes con capacidad tóxica sobre el hígado. Afortunadamente, el conocimiento de la potencial hepatotoxicidad de cada producto químico y la utilización de medidas preventivas en las industrias determina que las hepatitis tóxicas, por lo menos las graves, sean poco frecuentes. Sin embargo, en ocasiones surgen verdaderas epidemias de hepatotoxicidad, y una de las más recientes fue el síndrome del aceite tóxico que se observó en España a principios de 1980. En otros casos, el agente tóxico guarda cierta relación estacional. En este sentido son conocidos los casos de hepatitis tóxica debida a la ingestión de Amanita phalloides, que coinciden con las épocas de recolección de estas setas.
Aunque las características clínicas de cada intoxicación dependen del tipo de tóxico, en general existe una clara relación entre la gravedad de la intoxicación, la dosis ingerida o absorbida del producto y la duración de la exposición al tóxico. De esta forma la mayoría de los tóxicos hepáticos pueden producir desde lesiones muy graves, en forma de hepatitis fulminante, hasta afecciones subclínicas que únicamente se detectan mediante determinaciones analíticas, o, como consecuencia de su acción prolongada y persistente, dar lugar a enfermedades hepáticas crónicas. Sin embargo, el efecto tóxico de un determinado agente puede estar influido por aspectos que dependen del propio individuo. En este sentido, cualquier situación que estimule el sistema microsómico hepático o que favorezca el metabolismo puede inducir mayor toxicidad en un determinado agente, como ocurre en los alcohólicos crónicos, que tienen muy estimulado el sistema microsómico hepático. También debe tenerse en cuenta que muchos agentes tóxicos no sólo lesionan el hígado, sino que pueden inducir alteraciones en otros órganos, y que en ocasiones la primera manifestación de toxicidad puede no aparecer en el hígado.
ETIOLOGÃA Y PATOGENIA. La mayoría de los agentes hepatotóxicos se caracterizan por ser muy lipófilos, lo cual explica que no sólo sean tóxicos los agentes que se ingieren y llegan al hígado directamente a través de la circulación portal, sino muchos solventes que con frecuencia son inhalados o absorbidos a través de la piel y las mucosas. Los principales mecanismos de hepatotoxicidad se resumen en la figura.
El prototipo de agente hepatotóxico es el tetracloruro de carbono, que puede lesionar las membranas por acción fisicoquímica directa, pero su hepatotoxicidad deriva básicamente de su metabolismo hepático y la formación de un radical triclorometilo, reacción catalizada por el citocromo P450 2E1, de ahí que cualquier factor que module la actividad de este sistema metabólico pueda modificar el riesgo y la gravedad de la hepatotoxicidad inducida por el tetracloruro de carbono. Así, la administración de fenobarbital o etanol, que son inductores del sistema microsómico, potencia la hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono.
Los radicales libres derivados del catabolismo del tetracloruro de carbono son lo que inician la lipoperoxidación del retículo endoplásmico con la captación de átomos de hidrógeno de los ácidos grasos insaturados y la síntesis final de hidroxiperóxidos lipidíeos. Todo ello provoca una lesión de las membranas celulares y de forma simultánea disminuye la síntesis proteica y se produce una lesión de la bomba de calcio microsómico, lo que ocasiona un aumento de la concentración de calcio libre intracelular. Como consecuencia de esta alteración se produce la acumulación de triglicéridos, básicamente por la incapacidad de excreción debido a la inhibición de la síntesis proteica. También se aprecia lesión mitocondrial y de la membrana plasmática, con salida de enzimas y de potasio, y finalmente la muerte celular.
Otro mecanismo de hepatotoxicidad está relacionado con el aumento del estrés oxidativo y la depleción de glutatión. El radical superóxido, un producto normal de los procesos oxidativos en varios compartimientos celulares, se convierte rápidamente en agua oxigenada por la acción de la superóxido-dismutasa. La toxicidad del radical superóxido o del agua oxigenada por sí mismos es poco importante, pero puede aumentar en ciertas condiciones, cuando se forman radicales "˜OH que lesionan las moléculas provocando lipoperoxidación y alteración funcional de las proteínas. Cuando hay hierro reducido se puede dañar el DNA y, por lo tanto, el material genético. El glutatión, otros sistemas antioxidativos como la vitamina E y algunas enzimas como la glutatión-peroxidasa son las responsables de la destoxificación del agua oxigenada del citoplasma y las mitocondrias. Por lo tanto, cualquier situación que curse con menor disponibilidad de estos sistemas favorecerá la hepatotoxicidad, y a la inversa, la administración de estas sustancias puede tener un efecto hepatoprotector frente a ciertos agentes tóxicos.
La inhibición de la síntesis proteica es otro mecanismo de hepatotoxicidad, cuyo prototipo es la necrosis hepato-celular producida por la ingesta de Amanita phalloides. La amanitina es un potente inhibidor de la RNA-polimerasa requerida para la síntesis de RNA mensajero. La falta de este RNA impide la síntesis de enzimas y de proteínas estructurales y apoproteínas necesarias para la formación de lipoproteínas. Como consecuencia se produce la acumulación de lípidos y la necrosis celular.
La hepatotoxicidad de otros agentes como la aflatoxina o el cloruro de vinilo se asocia con el desarrollo de carcinoma hepatocelular y angiosarcoma, respectivamente. Esta acción carcinogénica se considera debida a la capacidad que tienen estos agentes para unirse de forma covalente al DNA, lo que puede ocasionar un cambio en el material genético, producir una mutación y favorecer la carcinogénesis. Esta unión covalente al DNA se realiza tras un primer paso metabólico, tanto de la aflatoxina como del cloruro de vinilo, que forma epoxidos, los cuales se unen a la guanina del DNA.
Algunos agentes tóxicos se caracterizan porque provocan fundamentalmente colestasis intrahepática, como sucede con la metilenodianilina, agente responsable del brote de hepatitis tóxica en la localidad inglesa de Epping en 1965, debida a la ingestión de pan elaborado con harina contaminada con este agente. Aunque el mecanismo íntimo no es del todo conocido, los tóxicos hepáticos producirían colestasis por varios mecanismos, entre los cuales se ha sugerido la formación de complejos insolubles con los ácidos biliares o la bilirrubina, alteraciones de la fluidez de las membranas sinusoidal y canalicular o una polimerización de la actina y una alteración funcional de los micro-filamentos.
El trastorno de la síntesis del hem es otro mecanismo de hepatotoxicidad. En estos casos el agente químico interfiere la síntesis de las porfirinas. Un ejemplo típico es la intoxicación por hexaclorobenceno, que inhibe la coproporfirinógeno-oxidasa y la uroporfirinógeno-descar-boxilasa hepáticas y provoca coproprofirinuria secundaria que puede progresar a porfiria cutánea tarda. Otros agentes tóxicos que actuarían por este mecanismo son el cloruro de metilo y la triclorodibenzodioxina.
MANIFESTACIONES CLÃNICAS. Los agentes tóxicos pueden producir una lesión aguda que se manifiesta por citólisis o colestasis o una lesión crónica que se manifiesta por hepatitis crónica o cirrosis y en algunos casos por el desarrollo de un tumor hepático. También pueden provocar lesiones vasculares hepáticas y originar hipertensión portal, peliosis hepática o enfermedad venooclusiva.
Las lesiones agudas citolíticas se caracterizan por una elevación importante de las transaminasas (entre 10 y 500 veces los valores normales) con pocos cambios en las concentraciones de las enzimas indicadoras de colestasis como la fosfatasa alcalina (los valores de fosfatasa alcalina no suelen sobrepasar el doble del valor normal). Las lesiones de colestasis se caracterizan por un importante aumento de la fosfatasa alcalina, mientras que los cambios en las transaminasas son menos importantes y generalmente no superan cinco veces el valor normal. Estas alteraciones analíticas pueden ser los únicos indicadores de lesión hepática, ya que cuando es leve la enfermedad puede no mostrar manifestación clínica alguna. Sin embargo, en ocasiones el cuadro clínico semeja el de la hepatitis aguda vírica, y en casos muy graves el curso es el propio de una hepatitis fulminante con signos de disfunción hepatocelular notable, con la consiguiente aparición de encefalopatía hepática y discrasias.
Los cambios morfológicos que aparecen en las lesiones citolíticas consisten en degeneración hepatocitaria que traduce la lesión celular con acumulación anormal de macromoléculas, por lo general de grasa, y finalmente necrosis celular. Estos cambios suelen ser muy frecuentes, según el agente tóxico las vacuolas grasas pueden tener una configuración macrovesicular o microvesicular, y en algunos casos el tipo de esteatosis es mixto. Otro dato morfológico importante es la distribución de las lesiones según el ácino hepático. Así, unos tóxicos inciden más en las áreas centrolobulillares, como el tetracloruro de carbono o la dimetilnitrosamina, y otros afectan sobre todo las áreas periportales, como el fósforo amarillo. El predominio de lesiones en una determinada zona del lobulillo hepático depende básicamente del metabolismo hepático del agente tóxico y, por lo tanto, de la distribución zonal de las enzimas que intervienen en su metabolismo.
La hepatitis tóxica colestásica se caracteriza en los casos floridos por ictericia y prurito acompañados de un aumento de la fosfatasa alcalina. En ocasiones la alteración sólo se detecta por cambios bioquímicos. En la biopsia hepática se observan las lesiones propias de colestasis por acumulación de agregados de bilis intracelular, y anomalías ultraestructurales que sólo pueden detectarse mediante microscopía electrónica, caracterizadas por alteraciones en las microvellosidades de los canalículos. Además de las lesiones propias de colestasis son frecuentes los cambios histológicos con inflamación portal y alteraciones de los hepatocitos.
Las lesiones crónicas inducidas por agentes tóxicos suelen estar relacionadas con exposiciones prolongadas y repetidas al agente, más que ser la consecuencia de la recuperación incompleta de una lesión aguda. La lesión crónica suele manifestarse por necrosis y degeneración grasa en las células hepáticas de forma aislada, inducir fibrosis progresiva y, finalmente, cirrosis. Estos trastornos se han descrito relacionados con la exposición crónica a pesticidas arsenicales y a hidrocarburos alifáticos como el tetracloruro de carbono y el cloroformo.
En ocasiones la exposición prolongada a un agente tóxico se asocia con el desarrollo de tumores hepáticos. Así, la exposición al cloruro de vinilo y al dióxido de torio se asocia con el angiosarcoma hepático, mientras que la exposición prolongada a la aflatoxina se ha asociado con el carcinoma hepatocelular.
La exposición prolongada a un agente tóxico también puede provocar lesiones vasculares, que se caracterizan histológicamente por un engrosamiento de las venas de los espacios porta, fibrosis perisinusoidal intralobulillar y colagenización de las paredes sinusoidales. Estos cambios, que son característicos de las lesiones hepáticas asociadas con la exposición crónica al cloruro de vinilo, suelen manifestarse únicamente por signos de hipertensión portal, y a menudo la hemorragia digestiva alta por rotura de varices esofágicas constituye el primer síntoma de la enfermedad.
En estos casos no hay alteraciones analíticas importantes ya que propiamente, por lo menos en las primeras fases de la enfermedad, las células hepáticas no están afectadas por el agento tóxico.
La peliosis hepática, que consiste en el agrandamiento de los sinusoides, también se asocia con la intoxicación crónica por cloruro de vinilo y puede malignizarse y desarrollar un angiosarcoma.
La exposición crónica a los alcaloides de la pirrolicidina, sustancia que se encuentra en diversas plantas que se emplean en fitoterapia, se asocia con al desarrollo de una enfermedad venooclusiva del hígado caracterizada clínicamente por ascitis y hepatomegalia, con trastornos bioquímicos que expresan la lesión celular. Estos agentes han producido epidemias de hepatitis tóxica en algunas partes del mundo.
HEPATOTOXICIDAD POR PRODUCTOS DOMÉSTICOS E INDUSTRIALES
Existen multitud de sustancias químicas usadas o producidas por la industria que tienen propiedades hepatotóxicas. En la tabla se citan los agentes industriales y domésticos que se han relacionado más frecuentemente con toxicidad hepática.
Disolventes
La toxicidad de los disolventes depende básicamente de la dosis total del tóxico absorbido y de la duración de la acción nociva sobre el hígado. Una lesión hepática aguda y grave se debe, en general, a un accidente durante el proceso de producción, por pérdidas inadvertidas o por la ingesta accidental del agente o con fines suicidas. En otros casos, la hepatotoxicidad de estas sustancias es controvertida, ya que puede haberse producido la exposición simultánea a más de un agente potencialmente hepatotóxico, con lo que es difícil decidir cuál ha sido el responsable de la lesión. En ocasiones pueden coincidir factores individuales, como el consumo crónico de alcohol o la existencia de una lesión vírica crónica inadvertida, que comporten el desarrollo de una lesión hepática sobre la cual se puede encontrar además añadido el efecto de otro agente hepatotóxico.
Los disolventes industriales son los agentes que con mayor frecuencia se asocian a hepatotoxicidad. La intoxicación por tetracloruro de carbono es, en la actualidad, muy poco frecuente, ya que se ha sustituido en los procesos de fabricación por otros agentes menos hepato-tóxicos.
En los casos graves la intoxicación por tetracloruro de carbono se manifiesta 24-48 horas después de la exposición con cefalea y confusión, seguidas de síntomas digestivos con náuseas, vómitos y el desarrollo de síntomas de necrosis hepática masiva. Si la lesión hepática no es lo suficientemente grave como para provocar la muerte rápida suele aparecer insuficiencia renal debida a una necrosis tubular aguda que es causa frecuente de muerte.
La dimetilformamida es un disolvente utilizado en los procesos de fabricación de fibras sintéticas y cuero que se absorbe por inhalación y a través de la piel. La hepatotoxicidad se manifiesta por un aumento de las transaminasas, que pueden persistir elevadas durante períodos prolongados a pesar de suspender la exposición al tóxico. En los pacientes con una exposición corta se ha observado esteatosis microvesicular con hiperplasia de las células de Kupffer.
Compuestos nitroaromáticos
Entre los compuestos nitroaromáticos con toxicidad hepática son importantes el dinitrobenceno, el nitrobenceno y el dinitrofenol. El trinitrotolueno, que se utiliza en la industria armamentística, se asocia a lesiones hepáticas en el 0,01-5 % de los individuos expuestos durante períodos prolongados. En este caso parece ser que, además de la dosis acumulada, hay factores de hipersensibilidad que contribuyen a la lesión hepática.
La metilenodianilina, asociada a la epidemia de hepatitis tóxica colestásica en la localidad de Epping, también ha sido incriminada en fenómenos de hepatotoxicidad en trabajadores de fábricas de productos textiles sintéticos. En estos casos el cuadro clínico se caracteriza por un período prodrómico de corta duración, con fiebre, dolor en hipocondrio derecho e ictericia. La histología muestra un patrón de hepatitis colestásica con alteración de los conductos biliares.
Cloruro de vinilo
El cloruro de vinilo o monocloroetileno es un gas que se licúa cuando está sometido a elevadas presiones y se utiliza para la fabricación de polivinilo. Desde 1974, en que se describió la primera asociación tóxica del cloruro de vinilo con el desarrollo de angiosarcoma, se ha observado que puede ocasionar una amplia gama de lesiones hepáticas agudas y crónicas. Los individuos expuestos suelen ser los trabajadores de las plantas de polimerización, en especial aquellos que trabajan en la limpieza de los autoclaves. La lesión hepática se detecta después de meses e incluso años de exposición, y se han establecido períodos de latencia entre la exposición y el desarrollo de cáncer de 15-40 años. Tanto el riesgo de desarrollo de cáncer como de otras lesiones hepáticas depende de la dosis acumulada.
La exposición aguda e intensa al cloruro de vinilo produce un síndrome característico con fenómeno de Ray-naud, acroosteólisis y lesiones esclerodermiformes. En cuanto a las lesiones hepáticas, se han descrito pocos cambios bioquímicos y puede haber hiperplasia focal del hígado. Los cambios asociados a la exposición crónica se caracterizan por dilatación sinusoidal, hiperplasia y displasia de las células sinusoidales, fibrosis periportal y subcapsular y, finalmente, desarrollo de angiosarcoma. La fibrosis perisi-nusoidal y periportal puede ocasionar hipertensión portal, y generalmente no hay otras manifestaciones clínicas que las propias de la hipertensión portal con esplenomegalia, hiperesplenismo y hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas. Las pruebas de función hepática habituales no suelen detectar la lesión, pero puede ser útil la ecografía hepática, que demuestra cambios en la ecoestructura y signos más o menos marcados de hipertensión portal. La exposición prolongada al cloruro de vinilo puede, en casos extremos, producir un angiosarcoma. También se han descrito casos de hemangioendotelioma epitelioide.
PESTICIDAS ORGANOCLORADOS Y HERBICIDAS
Los principales agentes hepatotóxicos de este grupo se exponen en la tabla. La neurotoxicidad es la principal manifestación de los hidrocarburos polihalogenados, pero también se han descrito casos de necrosis hepática submasiva cuando la dosis es muy elevada.
Otros agentes insecticidas como los organoclorados tienen interés por la presencia de hepatomegalia tras la exposición a elevadas dosis del tóxico en los trabajadores de una fábrica que los producían. La exposición crónica al diclorodifeniltricloroetano (DDT) produce alteraciones bioquímicas poco notables, pero el uso de estos insecticidas y otros ha sido prohibido en algunos países por su potencial acción carcinogénica.
Algunos herbicidas, como el ácido triclorofenoxiacético, son hepatotóxicos, como se ha demostrado en distintos animales, aunque no se han descrito casos en el hombre. La ingestión de paraquat produce síntomas digestivos muy floridos, insuficiencia renal, shock y distrés respiratorio, así como toxicidad hepática, que se manifiesta histológicamente por necrosis hepatocelular localizada en el área central con esteatosis y colestasis. La lesión hepática tiene un comportamiento bifásico, con una fase inicial de citólisis seguida por una fase de colestasis.
TÓXICOS INORGÃNICOS
El arsénico es un tóxico hepático dependiente de la dosis. La intoxicación por este agente se ha descrito en viticultores que utilizan insecticidas basados en el arsénico, que además pueden ingerirlo al consumir vino contaminado. También se ha descrito en trabajadores de centros de producción de insecticidas y herbicidas, en casos de contaminación ambiental y con el uso de la solución de Fowler para tratar la psoriasis.
La intoxicación hepática crónica con arsénico se asocia con lesiones hepáticas como fibrosis, hipertensión portal no cirrótica, cirrosis, angiosarcoma y carcinoma hepatocelular. El cuadro clinicopatológico característico es la fibrosis perisinusoidal con hipertensión portal, y fibrosis más o menos extensa hasta llegar a la cirrosis. Hay pocos cambios inflamatorios y la lesión fundamental parece producirse en las células sinusoidales. Debido al prolongado período de incubación entre la exposición al tóxico y el desarrollo de lesiones es necesario investigar muy cuidadosamente los antecedentes en cada caso. También se han descrito casos de toxicidad hepática aguda tras la ingestión de dosis muy elevadas, con necrosis hepática aguda y degeneración grasa, si bien se ha comunicado un caso de enfermedad venooclusiva aguda.
La intoxicación aguda por selenio, utilizado como fungicida pero también en la manufactura del caucho, lubricantes, en la industria eléctrica y otros, produce una esteatosis microvesicular que se supone debida a un interla zona periportal, aunque la esteatosis generalmente abarca todo el lobulillo hepático. La flbrosis periportal se ha descrito como una lesión crónica en los pacientes que sobreviven. La mortalidad es aproximadamente del 50 %. Otros metales que se han asociado con hepatotoxicidad se exponen en la tabla cambio del selenio por el sulfuro, lo cual produce una deficiencia de metionina y cisterna. Un signo característico, aunque poco frecuente, es el olor a ajo que desprenden los intoxicados. La exposición crónica al selenio se ha asociado al desarrollo de cirrosis y tumores hepáticos.
En los viticultores también se han descrito lesiones hepáticas atribuidas a la utilización de sulfato de cobre como fungicida. La acumulación de cobre en el hígado produce lesiones granulomatosas sarcoideas, con aumento de las células de Kupffer, pero también se han descrito cambios que incluyen fibrosis perisinusoidal, hipertensión portal no cirrótica, cirrosis micronodular y angiosarcoma.
La intoxicación aguda por cobre se ha descrito en la India con un cuadro clínico caracterizado por sabor metálico, síntomas gastrointestinales y aparición de ictericia al cabo de 2-3 días como resultado de la lesión hepática y de la hemolisis. Aparece hepatomegalia e hipertransaminasemia. En la histología se aprecian alteraciones de la zona perivenular, con necrosis y colestasis.
La ingestión aguda de hierro puede ser letal, sobre todo en niños que ingieren accidentalmente sulfato ferroso. Las manifestaciones clínicas son gastrointestinales, con hemorragia digestiva por erosiones del tracto gastrointestinal superior. Los pacientes que superan esta fase desarrollan una lesión hepática de localization preferentemente periportal, con esteatosis microvesicular y macrovesicular y necrosis hepatocelular hemorrágica, con mínimos cambios inflamatorios.
El fósforo blanco o amarillo es extremadamente tóxico, ya que la ingestión de sólo 60 mg puede ser mortal. Afortunadamente en muchos países está prohibida la fabricación de cerillas y material pirotécnico con este tipo de fósforo. El cuadro clínico se caracteriza por vómitos repetidos, neurotoxicidad con convulsiones y coma, y shock que lleva a la muerte en menos de 24 horas, trastornos gastrointestinales, dolor abdominal, diarreas y hemorragia digestiva, así como un característico olor a ajo y heces fosforescentes. En algunos casos, y tras un período de latencia de 1-3 días, aparece ictericia, hepatomegalia e insuficiencia renal. La hepatitis grave se manifiesta por notable hipertransaminasemia y alteraciones de la coagulación.
CONTAMINANTES DIETÉTICOS Y ADITIVOS: HEPATOTOXINAS DE ORIGEN VEGETAL
Las toxinas de origen vegetal comprenden un amplio grupo de agentes, entre los que destacan las hepatotoxinas de origen fúngico, fitoestrógenos no esteroideos, ácido tánico, alcaloides pirrolicidínicos y otros agentes que forman parte de productos procedentes de diferentes plantas y que se consumen como medicinas «naturales».
Los alcaloides de la pirrolicidina se extraen de plantas como el senecio, el heliotropo y la crotolaria y producen enfermedad venooclusiva hepática. Se han descrito epidemias por el consumo de infusiones de extractos de estos productos o de productos elaborados con harina contaminada. El cuadro clínico se caracteriza por una fase aguda que se acompaña de insuficiencia hepática aguda, si bien el paciente puede recuperarse y entrar en una forma subaguda o crónica. En los niños se ha descrito una forma semejante al síndrome de Reye. La enfermedad venooclusiva se caracteriza por dolor en hipocondrio derecho seguido de rápido desarrollo de ascitis e hipertensión portal.
En España y en otros países en que se consumen setas no son excepcionales los casos de intoxicación por Amanita phalloides. Los síntomas se inician a las 6-24 horas de la ingesta con manifestaciones gastrointestinales y alteraciones bioquímicas hepáticas que progresan a insuficiencia hepática aguda grave, con una tasa de mortalidad elevada. En los casos graves las lesiones semejan las que se producen tras la intoxicación con tetracloruro de carbono, con afectación de la zona central y degeneración grasa. Puede haber congestión de los sinusoides y necrosis hemorrágica.
Salud y Enfermería - agosto 2010 - nota completa