18/06/2004
Actualización en Tratamientos - España
El empleo de terapia antirretroviral puede llevar a una hepatitis por reconstitución inmunitaria en personas coinfectadas con VIH y el virus de la hepatitis B ( VHB ) incluso si están tomando lamivudina, según un par de casos de los que se informa en la edición del 1º de julio de "Clinical Infectious Diseases"
Por Liz Highleyman
El empleo de terapia antirretroviral puede llevar a una hepatitis por reconstitución inmunitaria en personas coinfectadas con VIH y el virus de la hepatitis B ( VHB ) incluso si están tomando lamivudina, según un par de casos de los que se informa en la edición del 1º de julio de Clinical Infectious Diseases.
Se calcula que la coinfección con la hepatitis B está presente en entre el 5-10% de las personas con VIH. El daño hepático asociado al VHB no se debe principalmente a la acción del virus por sí mimo, sino a la respuesta del sistema inmunitario. En concreto, los linfocitos CD8 tienen como diana los hepatocitos infectados por el VHB, lo que tiene como consecuencia inflamación y muerte celular. La coinfección con VIH/VHB puede causar una más rápida progresión de la enfermedad por VHB, aunque la mayoría de los estudios muestra que no empeora el curso de la infección por VIH.
Se sabe que la reactivación de la hepatitis aguda puede darse cuando aumenta la replicación del VHB, lo que puede suceder si se interrumpen los fármacos activos frente al VHB. En personas coinfectadas, esto se observa con frecuencia cuando los pacientes detienen la toma de lamivudina (3TC o Epivir), un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido activo frente tanto al VHB como al VIH, o cuando el VHB desarrolla resistencia a los fármacos. Estas reactivaciones también pueden darse cuando TARGA induce una reconstitución inmunitaria, lo que permite a las células inmunitarias poner en marcha su respuesta inflamatoria. Los síntomas de la hepatitis aguda -que incluye un aumento de los niveles de enzimas hepáticas, fatiga, pérdida de apetito e ictericia- también puede deberse a la toxicidad hepática asociada a la medicación anti-VIH.
Anne Drake del Hospital Royal Melbourne, en Melbourne (Australia), y sus colegas han descrito a dos pacientes coinfectadas que experimentaron reactivación de la enfermedad hepática después de iniciar TARGA que incluía lamivudina.
La primera paciente era una mujer etíope de 38 años con un recuento de células CD4 de 203 células/mm3 y una carga viral del VIH de 94.800 copias/ml. La mujer tenía una infección crónica asintomática con niveles normales de enzimas hepáticas. Después de una interrupción de tratamiento de tres meses, retomó la terapia con lamivudina, estavudina (d4T o Zerit), indinavir (Crixivan), y una dosis pequeña de ritonavir (Norvir), un régimen que ya había tomado anteriormente durante ocho meses sin complicaciones. Dos semanas después de retomar TARGA, desarrolló fatiga, dolor abdominal, ictericia y valores anómalos de la función hepática, como elevaciones de ALT, AST y bilirrubina. A esas alturas, su recuento de CD4 se había casi doblado (hasta 452 células/mL), lo que indica una reconstitución inmunitaria.
El tratamiento con estavudina, indinavir y ritonavir fue interrumpido, pero siguió tomando lamivudina. Una semana más tarde, los síntomas se estabilizaron y los niveles de las enzimas hepáticas descendieron, pero su ictericia empeoró y la función de síntesis hepática (capacidad para producir proteínas) se deterioró. Entonces empezó tenofovir (Viread), otro fármaco activo frente a tanto el VHB como el VIH, tras lo cual los síntomas desaparecieron y su carga viral de VHB se hizo indetectable; a continuación se añadieron a su régimen AZT (zidavudina o Retrovir) y abacavir (Ziagen). Las pruebas de laboratorio no mostraron indicios de VHB resistente a la lamivudina, y una biopsia hepática reveló fibrosis de estadio 3 y actividad necroinflamatoria de grado 2.
La segunda paciente era una mujer de 45 años originaria de Ghana que fue ingresada con choque séptico y fracaso multiorgánico a causa de una infección por Salmonella. Las pruebas de función hepática eran anómalas y presentaban engrandecimiento del hígado y el bazo. También dio positivo en la PCR para la hepatitis D (VHD), un virus que puede acompañar al VHB provocando un daño hepático más grave. La mujer se recuperó lentamente con tratamiento antibiótico, y se le trató además una infección por citomegalovirus y una toxoplasmosis.
Después de dos meses, su salud (incluyendo la función hepática) había mejorado lo suficiente como para comenzar TARGA con lamivudina, abacavir, indinavir y una pequeña dosis de ritonavir. Cuatro semanas más tarde, desarrolló vómitos, dolor abdominal y deterioro de la función hepática. Una biopsia hepática reveló fibrosis de estadio 4 y actividad necroinflamatoria de grado 3.
El recuento de CD4 subió de 62 células/mm3 al comienzo del tratamiento hasta 96 células/mm3, lo que sugiere que mientras tenía una inmunosupresión grave, experimentó una cierta reconstitución inmunitaria. Su carga viral del VIH se hizo indetectable (menos de 50 copias/ml), y su carga viral del VHB descendió. Las pruebas de laboratorio no mostraron ningún indicio de VHB resistente a la lamivudina.
Lamentablemente, su salud siguió deteriorándose y su función hepática empeoró. Pese a la administración de esteroides a altas dosis para controlar la inflamación, desarrolló un fracaso progresivo del hígado y del riñón y falleció tras 122 días de hospitalización.
Dado que ambas pacientes coinfectadas con VIH/VHB habían desarrollado una activación clínica de la enfermedad hepática semanas después de haber comenzado (o reiniciado) TARGA y de haber alcanzado aumentos de células CD4 –y ante la falta de explicaciones alternativas- los autores llegan a la conclusión de que la reconstitución inmunitaria era la causa probable de la hepatitis aguda de estas mujeres. En ambos casos, las reactivaciones de la hepatitis se dieron pese al empleo de lamivudina. Ninguna de las mujeres tomaba nevirapina (Viramune) o una dosis completa de ritonavir, los antirretrovirales que se asocian más frecuentemente con la hepatotoxicidad grave.
Con el objetivo de prevenir estas reactivaciones, debe controlarse la replicación del VHB antes o al mismo tiempo del comienzo de TARGA. En ambos casos, la reactivación de la hepatitis se dio pese a la inclusión de lamivudina en pacientes que no mostraron ningún indicio de VHB resistente a la lamivudina. No obstante, la reconstitución inmunitaria puede darse a los días de empezar TARGA, antes de que la lamivudina haya tenido tiempo de controlar la replicación del VHB (que puede alargarse hasta un mes). Por ello, los autores enfatizan la necesidad de "maximizar la supresión de la replicación del VHB desde el inicio."
La paciente que se recuperó lo hizo tras añadirse tenofovir, y los estudios han mostrado que la lamivudina más tenofovir reducen la carga viral del VHB más eficazmente que la lamivudina sola.
Los autores recomiendan que la terapia combinada con lamivudina más tenofovir "se emplee como mínimo en pacientes cirróticos con riesgo de descompensación hepática y, tal vez, incluso en todos los pacientes coinfectados con replicación del VHB."
También sugieren que la adición de otros fármacos anti-VIH podría retrasarse con el objetivo de ralentizar la tasa de reconstitución inmunitaria y dar tiempo a lamivudina y tenofovir de suprimir la replicación del VHB. Para acabar, recomiendan que se determinen la carga viral del VHB y la extensión del daño hepático antes de empezar TARGA en individuos coinfectados con VIH/VHB, dado que quienes tienen fibrosis avanzada o cirrosis tienen más propensión a padecer fracaso hepático como consecuencia de la reactivación de la hepatitis por reconstitución inmunitaria.
Referencia: Drake A et al. Immune reconstitution hepatitis in HIV and hepatitis B coinfection, despite lamivudine therapy as part of HAART. Clin Infect Dis 39, 2004.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH/SIDA (gTt).