Los pacientes con respuesta precoz al tratamiento pueden reducir su duración a 24 semanas
Danoprevir es un fármaco en investigación perteneciente a la clase de los inhibidores de la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC). Los nuevos antivirales de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés) son parte del nuevo arsenal terapéutico cuya paulatina incorporación supondrá, con toda probabilidad, un nuevo paradigma en el tratamiento de la hepatitis C, proporcionando tasas de curación más elevadas y la posibilidad de reducir la duración del tratamiento en muchos de los pacientes. Aunque los primeros DAA, como los ya comercializados boceprevir (Victrelis®) y telaprevir (Incivo®), o el todavía en investigación danoprevir, han sido evaluados inicialmente en combinación con interferón pegilado ribavirina, en la actualidad se están investigando también combinaciones de antivirales orales que prescinden incluso de la terapia estándar.
En la línea de evaluar la estrategia inicial de combinación de nuevos DAA con interferón pegilado y ribavirina, un grupo de investigadores ha presentado, durante la AASLD, los resultados finales del estudio ATLAS, un ensayo que prueba la eficacia y seguridad de danoprevir en combinación con la terapia estándar en personas con VHC de genotipo 1 (el que responde peor a interferón pegilado y ribavirina) sin experiencia previa en tratamientos contra la hepatitis C.
El análisis incluyó un total de 225 participantes procedentes de América del Norte, Europa y Australia. La mayoría fueron hombres; aproximadamente un 90% eran blancos y 10%, negros; y el promedio de edad fue de 48 años. Los participantes se encontraban en fases no avanzadas de la enfermedad hepática (estadios de fibrosis F0-F2) y tenían recuentos basales de carga viral iguales o superiores a 50.000 UI/mL. Un 66% de los pacientes eran portadores del subtipo 1a del VHC (el más difícil de tratar) y una tercera parte tenían el genotipo CC del gen IL28B, que responde más favorablemente al tratamiento.
Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir danoprevir a las dosis de 300mg tres veces al días; 600mg dos veces al día; 900mg dos veces al día; o placebo, en combinación con interferón pegilado alfa-2a (Pegasys®) y ribavirina ajustada al peso (1.000-1.200 mg/día).
A todos los pacientes se le administró la triple terapia o el placebo durante 12 semanas. A continuación, aquellos participantes que obtuvieron una respuesta virológica rápida extendida (definida como carga viral indetectable [<15 UI/mL] de la semana 4 a la 20) se les mantuvo solamente con interferón pegilado y ribavirina por un periodo de 12 semanas más, finalizando el régimen de tratamiento a la semana 24. Los participantes que no consiguieron una respuesta virológica rápida extendida continuaron tomando sólo interferón pegilado y ribavirina hasta la semana 48.
Los resultados muestran que los participantes de todos los grupos a los que se administró danoprevir tuvieron significativamente más probabilidades de experimentar respuesta virológica sostenida (carga viral indetectable 24 semanas después de finalizar el tratamiento) que aquéllos que recibieron la terapia estándar.
Se registraron tasas de respuesta virológica rápida (o carga viral indetectable a la semana 4) de un 74% en el grupo de 300mg de danoprevir, de 88% en el de 600mg, de 86% en el de 900mg en comparación con sólo un 7% en el grupo al que se administró placebo.
Las tasas de respuesta virológica extendida entre los pacientes que recibieron danoprevir fueron de un 65% en el grupo de 300mg; de 79% en el de 600mg y de 18% en el de 900mg.
Los porcentajes generales de respuesta virológica sostenida fueron de un 68%, 85% y 76%, respectivamente, y de un 42% en el grupo de pacientes que recibieron placebo. Entre las personas a las que se había administrado danoprevir y habían conseguido una respuesta virológica rápida extendida, las tasas de respuesta virológica sostenida fueron de un 87% en el grupo de 300mg; de 96% en el de 600mg y de 89% en el de 900mg, lo que confirma el alto valor predictivo de la respuesta entre las semanas 4-20 para conseguir la eliminación del VHC.
Las tasas de recidiva fueron de un 18%, 8% y 11% en los tres grupos de danoprevir en comparación con un 38% en el grupo que recibió placebo.
Los participantes portadores del genotipo CC del gen IL28B respondieron de forma favorable al tratamiento independientemente del régimen asignado (danoprevir: 81%, 95%, 85%; o placebo: 88%): Sin embargo, en aquellas personas con genotipo menos favorable (CT) o desfavorable (TT) la respuesta fue mucho mejor en los brazos de danoprevir (63%, 79% y 68%) que en el de placebo (25%).
En todos los grupos de tratamiento, las tasas de respuesta virológica sostenida fueron más elevadas en general en personas con subtipo 1b del VHC (86%, 93% y 67%, en los grupo de danoprevir; y 33% en el de placebo) que en aquellas con el subtipo 1a (57%, 79%, 78%, en los grupos de danoprevir; y 48% en el de placebo).
Tres pacientes (1,4%) tenían mutaciones de resistencia asociadas a danoprevir a nivel basal (D168E, D168D/E o R155R/K), pero todos ellos consiguieron la indetectabilidad viral a la semana 12. Ocho personas (4%) manifestaron rebote viral asociado a resistencia o respuesta parcial durante la terapia triple.
Los efectos secundarios más habituales fueron fatiga y cefalea registrados en aproximadamente la mitad de los participantes en todos los grupos de tratamiento. Entre las personas que recibieron danoprevir, sobre todo aquellas asignadas a los grupos de dosis más elevadas, se comunicaron con más frecuencia casos de náuseas, vómitos y diarrea que en los participantes que recibieron placebo. Anemia, neutropenia y exantema cutáneo se produjeron con una frecuencia similar en todos los brazos.
El grupo de participantes al que se administró la dosis más elevada de danoprevir (900mg dos veces al día) se interrumpió de forma prematura como consecuencia de las elevaciones de los niveles de alanina aminotransferasa [ALT], un indicador potencial de toxicidad hepática. Tres personas en el grupo de 900mg y una en el de 600mg de danoprevir experimentaron elevaciones graves (o de grado 4) de la enzima ALT que se normalizaron tras la interrupción del fármaco.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores concluyen que la terapia guiada por la respuesta con danoprevir proporciona tasas elevadas de respuesta virológica sostenida de hasta un 85% en comparación con un 42% conseguido con el tratamiento estándar, "lo que representa una mejora de un 43%". Además, un 79% de los participantes que recibieron 600mg de danoprevir (la dosis que, según los investigadores, muestra el mejor balance de eficacia y tolerabilidad) fueron elegibles para interrumpir el tratamiento a la semana 24, observándose tasas de respuesta virológica sostenida de un 96% en este subgrupo de pacientes.
En la actualidad, danoprevir también está siendo evaluado en un ensayo clínico (el estudio Dauphine) potenciado con bajas dosis de ritonavir (Norvir), el fármaco utilizado habitualmente para potencial los inhibidores de la proteasa del VIH. El objetivo de usar ritonavir en el contexto de la potenciación de fármacos contra la hepatitis C sería similar al del VIH: intentar reducir la exposición general al fármaco (en este caso danoprevir) y minimizar su toxicidad al tiempo que mantener su potente actividad antiviral.
Danoprevir también está siendo investigado actualmente en combinación con el inhibidor de la polimerasa análogo de nucleósido RG7128 sin interferón pegilado ni ribavirina en personas con hepatitis C tanto naïve como pretratadas, una estrategia futura de empleo mucho más deseada tanto por pacientes como por médicos.
Por Juanse Hernández - 14/12/2011 - Fuente: Hivandhepatitis.com - reproducido por Hepatitis 2000 bajo Copyleft de Gtt_VIH http://www.gtt-vih.org
Referencia:Terrault N, Cooper C, Balar LA, et al. High sustained virologic response (SVR24) rates with response-guided danoprevir (DNV; RG7227) plus PegIFN α-2a (40KD) and ribavirin (P/R) in treatment-naive HCV genotype 1 (G1) patients: Results from the ATLAS study. 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. 2011. Abstract 79.