Desde el descubrimiento del virus de la hepatitis C, hace poco más de 20 años, se han producido importantes avances en el conocimiento y en el tratamiento de esta enfermedad. Con los fármacos actualmente disponibles, interferón pegilado y ribavirina, es posible alcanzar la curación en aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben tratamiento. Por otra parte, los buenos resultados de los estudios efectuados para valorar la posible eficacia de nuevos fármacos permiten suponer que la curación de un número de pacientes aún mayor será una realidad en un futuro próximo.
Sin embargo, aunque el panorama permite ser cada vez más optimista, el tratamiento de la hepatitis C aún plantea numerosos problemas por varias razones: su eficacia es limitada, sus efectos adversos son notables y su aplicabilidad no es universal. Además, en el contexto económico actual, el elevado coste del tratamiento constituye una dificultad adicional y algunas noticias hacen pensar que este problema será más acuciante con el advenimiento de nuevos fármacos.
En teoría, todos los pacientes con hepatitis C serían candidatos a recibir tratamiento. Sin embargo, las limitaciones del mismo determinan la necesidad de considerar de forma individualizada y detallada una serie de circunstancias que, consideradas globalmente, harían aconsejable o no la administración de tratamiento en cada paciente. Es importante y necesario recordar que la decisión de tratar o de diferir el tratamiento sea tomada de mutuo acuerdo entre médico y paciente, acuerdo en el que la información clara y comprensible que el primero debe ofrecer al segundo es imprescindible.
Circunstancias a considerar antes de indicar el tratamiento
En la Tabla 1 se describen los aspectos a tener en cuenta para decidir la administración de tratamiento, todos los cuales son igualmente importantes. La gravedad de la enfermedad subyacente es la circunstancia a considerar en primer lugar: es obvio que los pacientes con enfermedad hepática avanzada o relativamente avanzada deben recibir tratamiento a fin de intentar evitar la aparición de complicaciones graves en un futuro más o menos próximo. Por el contrario, muchos pacientes con hepatitis leve podrían esperar a recibir tratamiento más adelante, bien porque su enfermedad empeorara o porque se dispusiera de tratamientos más efectivos. En el momento actual, aunque con algunas limitaciones, la disponibilidad de procedimientos no invasivos, hace más fácil evaluar la gravedad de la enfermedad hepática y seguir su evolución.
Tabla 1. Circunstancias a considerar para iniciar el tratamiento antiviral de la hepatitis C
Otro factor a tener presente son las circunstancias personales de cada paciente que, como las de todas las personas, suelen ser variadas y a menudo complejas. Una de ellas es la edad. En general, las personas de edad avanzada toleran peor el tratamiento y responden peor que los más jóvenes y además tienen menos probabilidades que una hepatitis C no avanzada les vaya a ocasionar problemas serios en el futuro. Por todo ello no estaría indicado tratar a los pacientes de edad avanzada, lo que plantea el problema de definir qué se entiende por edad avanzada, punto en el que médico y paciente deben ponerse de acuerdo.Antes de tratar a un paciente se ha de revisar cuidadosamente su situación clínica, en relación con otras enfermedades cuya presencia podría comprometer la necesidad o la eficacia del tratamiento de la hepatitis C o que, incluso, podrían empeorar si éste sí se administrara. Es imposible revisar las innumerables situaciones en que otras patologías podrían interferir con el tratamiento de la hepatitis C, pero podríamos poner algunos ejemplos. Una enfermedad cardiaca o respiratoria avanzada puede tener peor pronóstico que la propia hepatitis C y haría innecesario el tratamiento antiviral. Una enfermedad de patogenia autoinmune podría exacerbarse si el paciente recibiera interferón. Una enfermedad psiquiátrica no bien controlada o una situación no bien estabilizada en un paciente sometido un programa de deshabituación a drogas, podrían desembocar en un problema psiquiátrico grave. Todas estas situaciones no constituyen en sí mismas una contraindicación absoluta para el tratamiento antiviral pero deben ser sopesadas cuidadosamente antes de decidir su empleo.
También es necesario considerar una serie de situaciones sociolaborales que podrían condicionar la buena marcha del tratamiento. Por ejemplo, algunos pacientes pueden requerir, durante el tratamiento, una baja laboral que en la coyuntura actual podría comportar la pérdida de su empleo. Algunas personas tienen obligaciones familiares poco compatibles con las necesidades de reposo físico y mental que a menudo comporta el tratamiento de la hepatitis C.
A lo largo de los años se han identificado diversos factores cuyo análisis permite, hasta cierto punto, conocer de antemano la probabilidad de que el tratamiento tenga éxito en un paciente determinado. La consideración de los factores que se relacionan en la Tabla 2 ayuda a dibujar, aunque sin una precisión absoluta, el retrato robot de cada paciente respecto a la probabilidad de respuesta. La identificación de los polimorfismos del gen IL28B supondrá, muy probablemente, una contribución valiosa para aumentar la precisión del pronóstico respecto a la eficacia del tratamiento con interferón pegilado y ribavirina. No obstante, todavía no es posible hacer predicciones infalibles y por esta razón la valoración de la probabilidad de respuesta no es sino uno más de los factores a considerar, para decidir la administración del tratamiento.
Tabla 2. Factores predictivos de respuesta al tratamiento con interferón y ribavirina
Desde hace muchos años es bien conocido que la eficacia del tratamiento está estrechamente asociada con el genotipo del virus C y de hecho, hasta la reciente identificación de los polimorfismos de IL28, el genotipo viral se ha mantenido como el factor con mayor poder predictivo. Múltiples estudios y multitud de observaciones clínicas han puesto en evidencia que la tasa de respuesta virológica sostenida, que es el principal objetivo del tratamiento, es sustancialmente inferior en los pacientes con genotipo 1, especialmente 1a, que en los pacientes infectados por otros genotipos. La máxima tasa de respuesta virológica se obtiene en los pacientes infectados por genotipo 2, que van seguidos de cerca por los pacientes con genotipo 3 y algo más lejos por los pacientes con genotipo 4.
La magnitud de la viremia es otro factor asociado a la probabilidad de respuesta, que es más elevada en los pacientes con carga viral baja que aquellos con carga viral elevada, pero la utilidad de la determinación de la viremia como factor predictivo es menor que la del genotipo viral.
La magnitud de la fibrosis hepática también se asocia con la probabilidad respuesta, ya que los pacientes con fibrosis hepática ausente o modesta presentan una tasa de curación superior a la de los pacientes con fibrosis hepática más avanzada. La probabilidad de curación es menor en los pacientes con cirrosis ya establecida, pero también en este caso el valor predictivo del grado de fibrosis es inferior al del genotipo viral.
El índice de masa corporal también posee valor predictivo de respuesta, puesto que la tasa de respuesta al tratamiento es menor si el índice de masa corporal es elevado. Posiblemente el valor predictivo del índice de masa corporal esté en relación de dependencia con la resistencia a la insulina: diversos estudios han puesto de manifiesto que la resistencia a la insulina comporta una peor respuesta al tratamiento. La corrección del índice de masa corporal y de la resistencia a la insulina probablemente comporta un aumento de la probabilidad de respuesta al tratamiento aunque este hecho no está definitivamente demostrado.
Algunas de las anomalías de las pruebas frecuentes en los pacientes con hepatitis C también se relacionan con la respuesta al tratamiento. Así en algunos estudios se ha observado que, los pacientes que presentan unos valores proporcionalmente más elevados de la transaminasa glutámico-pirúvica (GPT, ALT), en relación a los de la oxalácetica (GOT, AST), tienen mayores probabilidades de responder al tratamiento. Asimismo, los pacientes con gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT) elevada tienen menos probabilidades de responder que aquellos con valores de GGT dentro de los límites normales.
También desde hace tiempo se ha venido observando que las características raciales desempeñan un importante papel en la respuesta al tratamiento, ya que la tasa de respuesta es claramente inferior en las personas de raza negra, representados mayoritariamente por los afro-americanos de los EEUU, que en los caucásicos y en éstos es inferior que en los asiáticos, que presentan las tasas de respuesta sostenida más elevadas. Las razones de la distinta sensibilidad racial al tratamiento con interferón ha sido motivo de discusión durante años y, aunque la respuesta a este enigma no está definitivamente aclarada, probablemente resida en el hecho de que la distribución de un genotipo IL28B sea diferente, con una proporción mayor de genotipos favorables en los asiáticos, de genotipos desfavorables en los afro-americanos y de una distribución equitativa de ambos en los caucásicos. Estos conceptos se discuten con mayor profundidad en las líneas que siguen.
Polimorfismos genéticos de IL28B
El estudio de los polimorfismos genéticos de IL28B proporciona información que puede ser útil para predecir la posible respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina de los pacientes con hepatitis C. No obstante es preciso hacer constar desde este momento que el estudio de los polimorfismos de IL28B, a pesar de su alto valor predictivo, no es una herramienta que permita tomar decisiones infalibles.
Para entender qué son los polimorfismos de IL28B son precisas unas mínimas nociones de genética. El genoma humano, como el de muchos otros seres vivos, contiene códigos de información que se almacena en los cromosomas. Los cromosomas contienen una doble cadena de ADN, formada por una secuencia determinada de nucleótidos: adenina (A), guanosina (G), citosina (C) y timina (T). La producción de todas las proteínas que constituyen el organismo, así como de las sustancias proteicas con determinadas actividades (enzimas, citocinas, etc.) que regulan su funcionamiento, dependen de la información contenida en los millones de genes alojados en los cromosomas. La producción de todas y cada una de las proteínas depende de la información suministrada específicamente por cada gen. Los genes de las personas, aunque muy similares, presentan en su constitución diferencias que, aunque aparentemente pequeñas, son lo suficientemente importantes para que unas personas sean tan diferentes de otras. Estas diferencias genéticas, a grosso modo, son lo que se denominan polimorfismos genéticos, las cuales están condicionadas genéticamente y determinan diferencias en la estructura o en la función de los productos codificados por un determinado gen. Pueden consistir en un único cambio en la secuencia de nucleótidos que constituyen un determinado gen, lo que se llama single nucleotide polymorphism o SNP.
De forma muy somera, en el cromosoma 19 de la especie humana existen unos genes que codifican para la producción de interferón lambda-3, una citocina que forma parte, probablemente, de los mecanismos intracelulares de defensa frente a las infecciones víricas, entre ellas el virus de la hepatitis C. Mediante unas técnicas de estudio genético complejas y costosas, denominadas GWAS (genome-wide association studies, de difícil traducción al castellano) varios grupos de geneticistas exploraron de forma exhaustiva la estructura genética de partes del cromosoma 19. Estos estudios se llevaron a cabo en material genético (muestras de ADN extraído de células de la sangre obtenidas por una simple punción venosa) obtenido de pacientes con hepatitis C que habían presentado diferentes tipos de respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina. Para evitar errores de interpretación, todos los pacientes incluidos en estos estudios habían recibido un tratamiento completo y los que lo recibieron de forma incompleta fueron excluidos. También se estudiaron personas que, tras sufrir una infección por el virus C, habían presentado una evolución distinta en el sentido de que, como ocurre normalmente, unos se curaron espontáneamente y otros desarrollaron una infección crónica.
Estas investigaciones pusieron de manifiesto que en la región del gen IL28B, que codifica al interferón lambda-3, y en las zonas vecinas a la misma, existían algunas diferencias genéticas entre los pacientes que habían respondido favorablemente al tratamiento y los que no, así como entre los pacientes que curaron espontáneamente de la infección y aquellos que desarrollaron infección crónica. Las diferencias consistían en cambios de un solo nucleótido en algunos puntos de la secuencia y concretamente en dos SNPs, el rs12979860 y el rs8099917, aunque también se han identificado otros SNPs cuya potencia predictiva quizá está menos bien documentada. Entre rs12979860 y rs8099917 existe una buena correspondencia, de forma que el significado de los polimorfismos de uno y otro SNP es comparable aunque no exacta.
De esta manera se pudo comprobar que los pacientes infectados por virus C con genotipo 1, que poseían el alelo C en estado homocigoto (haplotipo CC) en rs12979860, presentaron una tasa de respuesta virológica sostenida aproximadamente dos veces superior a la que presentaron los pacientes que presentaban un haplotipo CT y casi tres veces superior a la que presentaron los pacientes homocigotos para el alelo T (TT). Se observó que en los pacientes de raza negra, que característicamente responden peor al tratamiento, las diferencias se mantenían aunque eran menos aparentes que en los pacientes de raza blanca. De esta manera se pudo identificar la existencia de un genotipo favorable (CC), un genotipo menos favorable (CT) y un genotipo desfavorable (TT), respecto a la posibilidad de presentar una respuesta virológica sostenida al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina en pacientes infectados por el genotipo 1 del virus C. Es interesante notar que existen notables diferencias entre razas respecto a la distribución de genotipos favorables o desfavorables, de tal forma que el genotipo favorable es más prevalente en los asiáticos que en los blancos y en éstos que en los negros, lo que explica en parte por qué los asiáticos responden satisfactoriamente al tratamiento más frecuentemente que los blancos y éstos que los negros.
En este punto es preciso remarcar que la posesión de un genotipo favorable no garantiza la curación y, al contrario, poseer un genotipo desfavorable no la excluye. En la Figura 1 se muestra la distribución de los polimorfismos IL28B, en rs12979860 en las razas negra y caucásica así como la proporción de pacientes con genotipo 1 del virus C que alcanzaron una respuesta virológica sostenida en cada uno de los genotipos IL28B.
Figura 3. Distribución de los polimorfismos de IL28B (rs12979860) en pacientes afro-americanos y caucásicos y proporción de pacientes con respuesta virológica sostenida observada en cada uno de ellos. (Modificado de Clark, Thompson y McHutchison, Am. J. Gastroenterology 2011; 106:38-45).
Otros estudios han mostrado que el SNP rs8099917 posee un valor predictivo similar aunque aquí los cambios corresponden a otros nucleótidos: el haplotipo favorable es TT, el intermedio es GT y el desfavorable es GG.
La información disponible acerca del valor predictivo de los polimorfismos de IL28B en pacientes infectados por genotipos del virus C distintos del genotipo 1 es más escasa. En los pacientes infectados por genotipo 2 o 3, que presentan una alta probabilidad de respuesta parece que, globalmente, los polimorfismos de IL28 tiene poco poder predictivo, excepto en el subgrupo de pacientes, relativamente numeroso, que no presentan una respuesta excelente ya desde el inicio del tratamiento. En estos pacientes, la presencia de un genotipo IL28 favorable aumenta sustancialmente la probabilidad de presentar una respuesta virológica sostenida.
El mecanismo fisiopatológico determinante de la mejor respuesta de los pacientes con polimorfismo IL28B favorable todavía no es bien conocido y probablemente es muy complejo. Sin embargo parece claro que los pacientes con genotipo favorable poseen una mayor sensibilidad a la acción del interferón, que determina que, tras iniciar el tratamiento, la viremia caiga mucho más rápidamente que en los pacientes con genotipos menos favorables o desfavorables. Es bien conocido que la caída intensa de la viremia tras pocas semanas de tratamiento va seguida muy frecuentemente de una respuesta virológica mantenida una vez se ha completado el tratamiento, mientras que la probabilidad de curación disminuye en paralelo con la tardanza en responder durante el tratamiento.
Más arriba se ha mencionado que existen muchos factores que influyen en que la respuesta tratamiento sea buena, menos buena o mala en los distintos pacientes. El factor que con más potencia influye sobre la respuesta al tratamiento era, hasta ahora, el genotipo del virus C. No obstante, en los pacientes infectados por el mismo genotipo existen muchos factores que influyen en mayor o menor grado sobre la probabilidad de respuesta, tales como la magnitud de la viremia, la intensidad de la fibrosis hepática, la edad, la resistencia a la insulina, etc. Pues bien, tras analizar conjuntamente todos estos factores mediante técnicas estadísticas apropiadas ha quedado totalmente claro que la determinación de los polimorfismos de IL28B es el procedimiento que posee mayor utilidad para predecir en condiciones basales, es decir, antes de empezar el tratamiento, la probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida en un paciente determinado. Sin embargo, la respuesta virológica observada y documentada tras unas pocas semanas después del inicio del tratamiento aún posee un elevado poder predictivo y la evaluación conjunta de ambos parámetros, polimorfismos de IL28 y respuesta virológica inicial, puede ser el procedimiento más fiable para la toma precoz de decisiones una vez se ha iniciado el tratamiento.
Algunos datos preliminares sugieren que los polimorfismos de IL28 posiblemente influyen también en la efectividad de los futuros nuevos tratamientos que incorporarán inhibidores de la polimerasa al tratamiento ya clásico, con interferón pegilado y ribavirina. Sin embargo, las consideraciones acerca de la utilidad clínica de la determinación de estos marcadores en relación con la aplicación de nuevos fármacos son aún prematuras.
En conclusión, la predicción, a priori, de la posible efectividad del tratamiento en cada paciente considerado individualmente, no es sencilla y debe tener en cuenta muchos factores. Entre éstos, y particularmente en los pacientes infectados por el genotipo 1 del virus C, la determinación de los polimorfismos de IL28 constituye una nueva herramienta con elevado poder predictivo aunque insuficiente, por si sola, para garantizar el éxito del tratamiento o para predecir su fracaso de forma universal.
Dr. JM. Sánchez Tapias - Servicio de Hepatología - Hospital Clínic - IDIBAPS. CIBEREHD – Barcelona – publicado en ASSCAT – Link