NGM282, un análogo experimental del factor de crecimiento de fibroblastos, redujo la acumulación de grasa en el hígado y el desarrollo de tejido cicatricial en personas con esteatohepatitis no alcohólica, según estudios presentados en el reciente AASLD Liver Meeting en San Francisco.
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y su forma más grave, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), se asocian con la obesidad y el síndrome metabólico. La acumulación de grasa en el hígado provoca la inflamación y la producción de tejido cicatricial (fibrosis), que con el tiempo puede provocar cirrosis, cáncer de hígado y la necesidad de un trasplante de hígado. Actualmente no hay buenos tratamientos para la enfermedad del hígado graso, y su manejo se basa en cambios en el estilo de vida, como la pérdida de peso.
Los investigadores informaron que una dosis más baja de NGM282 funcionó casi tan bien como una dosis más alta previamente probada, y sus efectos aún eran evidentes seis semanas después de interrumpir el tratamiento. Estos hallazgos establecen el escenario para ensayos clínicos más largos y más grandes.
El Dr.Stephen Harrison de la Universidad de Oxford y Pinnacle Clinical Research Center en San Antonio, Texas, presentó los últimos hallazgos de un estudio de fase 2 de NGM282, un análogo genéticamente modificado del factor de crecimiento de fibroblastos humanos 19 (FGF19), una hormona que regula el ácido biliar y metabolismo de las grasas. El NGM282 se dirige a múltiples procesos involucrados en el desarrollo de NASH, incluida la disminución de los efectos tóxicos de los ácidos grasos y ácidos biliares y la reducción de la acumulación de grasa en el hígado.
Un ensayo previo de fase II demostró que las personas que recibieron inyecciones diarias de 3 mg o 6 mg de NGM282 experimentaron una rápida reducción de la grasa hepática de acuerdo con la MRI-PDFF (estimación de imágenes de resonancia magnética de la densidad de protones de la fracción grasa), un método de imágenes para evaluar la acumulación de grasa en el hígado.
Esto fue seguido por un estudio de biopsia para ver si el tratamiento condujo a mejoras en la histología hepática o la aparición de tejido hepático. En el Congreso Internacional de Hígado EASL del año pasado en París, Harrison presentó los resultados de 19 personas con NASH tratadas con 3 mg de NGM282 durante 12 semanas. Todos los participantes tuvieron al menos una reducción relativa del 30% y al menos una reducción absoluta del 5% en el contenido de grasa hepática y casi dos tercios vieron normalizarse su contenido de grasa hepática (cayendo al 5% o menos).
Los niveles de ácido biliar, enzima hepática ALT y biomarcadores de fibrosis también disminuyeron en 6 semanas. Estas evaluaciones no invasivas se correlacionaron con mejoras en el puntaje de actividad NAFLD, inflamación, esteatosis, "inflado"(original en inglés "ballooning") en las células hepáticas y fibrosis en la segunda biopsia. Un póster de última hora presentado en The Liver Meeting mostró que el contenido de grasa hepática, ALT y el marcador de fibrosis Pro-C3 permanecieron por debajo de los niveles de referencia en la semana 18, o seis semanas después de interrumpir el tratamiento.
En The Liver Meeting, Harrison presentó los resultados de una nueva cohorte de 24 personas tratadas con una dosis más baja de 1 mg al día de NGM282 durante 12 semanas. Aproximadamente el 80% eran mujeres, la edad media era de aproximadamente 50 años, el contenido promedio de grasa hepática en la línea de base era de casi el 20% y aproximadamente el 40% tenía fibrosis avanzada (estadio F3). Podrían comenzar a tomar rosuvastatina en la semana 2, si es necesario, para controlar el colesterol LDL.
El resultado mostró que la dosis de 1 mg funcionó casi tan bien como la dosis de 3 mg, con "reducciones significativas y significativas" en una variedad de marcadores no invasivos de la enfermedad del hígado graso, dijo Harrison.
La reducción relativa de la grasa hepática en la semana 12 fue del -57% en el grupo de 1 mg en comparación con el -67% en el grupo de 3 mg; La reducción de grasa absoluta fue de alrededor del 11% en ambos grupos. Un poco más del 90% tuvo al menos una reducción relativa del 30% y al menos una reducción absoluta del 5% en el contenido de grasa en el grupo de 1 mg, frente al 100% en el grupo de 3 mg. Sin embargo, aquellos en el grupo de dosis más bajas tenían aproximadamente la mitad de probabilidades de alcanzar la normalización de la grasa hepática (33% frente a 63%).
Los niveles de enzimas hepáticas de ALT y AST disminuyeron rápidamente, y en cantidades similares, en ambos grupos de dosis. Los niveles de Pro-C3 se redujeron significativamente en ambos grupos en la semana 6, pero las reducciones relativas y absolutas fueron menores en el grupo de 1 mg. Ambos grupos tuvieron puntuaciones ELF reducidas, un índice asociado con la gravedad de NASH.
Nuevamente, las biopsias realizadas en la semana 12 mostraron mejoras; sin embargo, una proporción menor de personas en el grupo de 1 mg tuvo mejoras en el puntaje de actividad de NAFLD (75% frente a 84%), esteatosis (67% frente a 74%), inflamación (33% frente a 42%), "inflado"(original en inglés "ballooning") (42% frente a 53%) y fibrosis (25% vs 42%). En ambos grupos, las personas con peor fibrosis al inicio del estudio vieron la mayor mejoría.
Aquí también, el tratamiento fue seguro y bien tolerado. Los niveles de LDL aumentaron después de comenzar con NGM282, pero disminuyeron en la semana 2 después de agregar la estatina, y desde la semana 4 en adelante estuvieron por debajo del nivel de referencia. Los síntomas gastrointestinales fueron los efectos secundarios más comunes, en su mayoría leves y transitorios, aunque dos personas interrumpieron el tratamiento debido a la diarrea. Separar las inyecciones de las comidas y comer comidas más pequeñas parece reducir los síntomas gastrointestinales.
Cuando se le preguntó acerca de la aparente mejoría en la histología hepática en el grupo de 1 mg versus el grupo de 3 mg, Harrison sugirió que es posible que las personas deban ser tratadas por más tiempo con la dosis más baja para ver una mejora similar.
Sobre la base de estos hallazgos, NGM Bio realizará un estudio más grande de fase 2b del tratamiento con NGM282 durante 24 semanas en personas con NASH y fibrosis moderada a avanzada. Además de NASH, NGM282 también se está probando como un tratamiento para la diabetes tipo 2, la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria (dos afecciones que involucran la inflamación y el bloqueo de los conductos biliares en el hígado).
NGM Bio también está desarrollando un medicamento FGF21 llamado NGM313 para la EHNA y la diabetes tipo 2. Otro póster de última hora en The Liver Meeting mostró que una dosis única condujo a "reducciones sólidas" en el contenido de grasa hepática y mejoró la sensibilidad a la insulina en personas obesas con NAFLD.
"Las mejoras histológicas significativas observadas después de solo 12 semanas de tratamiento con NGM282 apuntan a un agente que, si se aprueba en última instancia, podría proporcionar a los médicos un medicamento importante y muy necesario para revertir la fibrosis en pacientes con EHNA con enfermedad bien establecida", dijo Harrison en Un comunicado de prensa de NGM Bio .
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Edición: Hepatitis 2000
Fuente: Infohep - Liz Highleyman