(*Civitas Firma)
El virus de la hepatitis C (HCV) es la principal causa de cirrosis hepática y de carcinoma hepatocelular en todo el mundo. Se caracteriza por su capacidad de evadir al sistema inmunológico, lo cual le permite persistir crónicamente en la mayoría de los huéspedes infectados. En los últimos años, también se reconoció que la infección crónica por HCV puede ocasionar daño en pulmón, directa o indirectamente.
Efectos directos: Incluyen agravamiento de la función respiratoria en algunos pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar.
EPOC: La EPOC y el asma son enfermedades inflamatorias crónicas de la vía aérea y del parénquima pulmonar, con distinto patrón de obstrucción al flujo de aire en términos de reversibilidad espontánea o en respuesta al tratamiento. Varios estudios sugirieron la importancia de algunas infecciones virales latentes, por ejemplo por adenovirus y por virus de la inmunodeficiencia humana, en la etiología o progresión de la EPOC. Con estos antecedentes, algunos grupos postularon que la infección crónica por HCV también podría actuar como un desencadenante de inflamación del parénquima pulmonar. El único estudio prospectivo al respecto se realizó en Japón. Abarcó pacientes con EPOC, 30 HCV positivos y 29 sujetos no infectados, clasificados según el hábito de fumar. Todos los participantes fueron sometidos a espirometría y a estudio de capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) cada 4 meses, durante 5 años. La investigación demostró que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y la DLCO en fumadores actuales y exfumadores se comprometieron más en pacientes infectados. Por su parte, los enfermos con buena respuesta al tratamiento con interferón (IFN) mostraron un deterioro respiratorio más lento del VEF1 respecto de los que no respondieron. La enfermedad de la vía aérea podría estar relacionada con la inflamación subyacente y muy probablemente con la participación de ciertos subtipos de linfocitos T.
Asma: Varios estudios también revelaron declinación acelerada de la función pulmonar en pacientes asmáticos con infección crónica por HCV, en asociación con menor respuesta a agonistas _ 2 adrenérgicos y corticoides y mejor reacción a agentes anticolinérgicos. En un estudio se constató declinación de la función pulmonar en el transcurso del tiempo en pacientes infectados, un efecto que fue reversible con el control exitoso de la replicación del virus mediante el tratamiento con interferón.Otra investigación también demostró que la reversibilidad al salbutamol era sustancialmente más baja en el grupo de pacientes sin respuesta favorable a IFN; en cambio, la respuesta a agentes anticolinérgicos –bromuro de oxitropio- mejora paulatinamente. En conjunto, los resultados de diversos estudios sugieren que la infección crónica por HCV podría inducir linfocitos CD8+ que ocasionan asma con una inflamación similar a la que se observa en sujetos con EPOC; este cambio explicaría la mayor respuesta a anticolinérgicos. En otras palabras, el virus podría modular la reacción de la vía aérea a la acetilcolina.
Mecanismos que regulan la afectación de la función pulmonar en la infección por HCV
Numerosos trabajos establecen sin duda una asociación entre la infección crónica por HCV y las enfermedades obstructivas crónicas; sin embargo, los mecanismos subyacentes no se conocen con precisión. No obstante, algunos de los posibles factores que podrían intervenir. Los estudios realizados en lavado broncoalveolar (LBA) mostraron resultados heterogéneos: algunos revelaron incremento sustancial de neutrófilos; otros de linfocitos y neutrófilos y otros de linfocitos y eosinófilos.
Una célula a la cual se le presta particular atención es el linfocito CD8+. Durante las infecciones virales, los linfocitos CD8+ citotóxicos activan una cascada de inflamación y liberación de mediadores. Además, estas células tendrían un papel fundamental en la inflamación de la vía aérea presente en EPOC y en pacientes con asma grave o persistente. Asimismo, los linfocitos T CD8+ alteran la modulación de los receptores muscarínicos M2, cuya función esencial es la de inhibir la liberación de acetilcolina. Estas células expresan IFN-_ que reduce la expresión de receptores M2 en neuronas parasimpáticas de la vía aérea con lo cual se exacerba la hiperreactividad bronquial. Otros candidatos interesantes son ciertas interleuquinas (IL), por ejemplo IL-1b; IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-_). Los pacientes con asma persistente y EPOC tienen reclutamiento pulmonar de neutrófilos y aumento de los niveles de IL-8 –una citoquina interviene en el reclutamiento celular y promueve inflamación pulmonar–. Además, se ha visto que es capaz de inducir directamente broncoconstricción y puede contribuir con enfermedad reactiva de la vía aérea.
Infección por HCV y enfermedad pulmonar intersticial
Debido a que el HCV induce inflamación y fibrosis del hígado es razonable pensar que puede ocasionar el mismo daño en otros tejidos. El primer indicio a favor de esta teoría fue la demostración de una mayor prevalencia de anticuerpos contra el HCV en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, respecto de controles normales, comparables en edad. Posteriormente varias publicaciones de casos y controles apuntaron a una asociación entre la infección crónica por HCV y la enfermedad pulmonar intersticial. Asimismo, se ha visto que los enfermos infectados presentan sustancialmente mayor compromiso intersticial en la tomografía computada de alta resolución; el daño, sin embargo, no se correlaciona con la magnitud de la lesión hepática. En resumen, son varias las líneas de investigación que avalan el papel patogénico de la infección crónica por HCV en enfermedad pulmonar intersticial. Sin embargo, los estudios incluyeron pocos enfermos y por ahora la asociación sigue en discusión.
Efectos secundarios del virus C de hepatitis (HCV) sobre el pulmón
Incluyen las complicaciones asociadas con cirrosis: hipertensión portopulmonar (PPHTN) y síndrome hepatopulmonar (HPS), crioglobulinemia, síndrome símil Sicca, linfomas malignos, enfermedad tiroidea autoinmune, polimiositis y vasculitis urticariana hipocomplementémica.
Efectos pulmonares asociados con la cirrosis
Los daños pulmonares, en este caso, obedecen a la cirrosis hepática y a la hipertensión o a trastornos autoinmunes. Es bien sabido que la enfermedad hepática crónica de cualquier etiología puede inducir compromiso pulmonar por alteraciones en el metabolismo hepático de mediadores inflamatorios o por cambios circulatorios relacionados con la hipertensión pulmonar. La hipoxemia leve es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad hepática crónica (alrededor de un tercio de los enfermos). Los pacientes pueden presentar derrame pleural, ascitis y edema de pulmón. Se considera que el 10% de los sujetos con hepatopatía crónica presenta derrame pleural unilateral o de ambos pulmones (hidrotórax hepático).
Asimismo, existen dos entidades distintivas en pacientes con enfermedad hepática crónica que se manifiestan como una vasculopatía pulmonar: el HPS que es consecuencia de vasodilatación extrema y la PPHTN que obedece a vasoconstricción. En el HPS hay vasodilatación intrapulmonar con hipoxemia y enfermedad hepática crónica. La PPHTN se define por una presión en arteria pulmonar de más de 25 mm Hg con presión normal de enclavamiento capilar, en el contexto de hipertensión portal. Ambos síndromes son situaciones de vasculopatía extrema pero pueden presentarse en el mismo enfermo.
HPS: la prevalencia es muy variable, según los datos disponibles en la literatura pero se estima entre un 10% y un 15%. El compromiso de la oxigenación puede ser subclínico y es común que predominen los síntomas hepáticos y no los respiratorios. No obstante, un subgrupo presenta manifestaciones respiratorias típicas, entre ellas, disnea de ejercicio y platipnea, cianosis, dedos en palillos de tambor e hipoxemia. Las dilataciones vasculares intrapulmonares capilares o precapilares representan la principal causa de la hipoxemia; también pueden presentarse grandes comunicaciones arteriovenosas. La alteración que sigue es el compromiso de la ventilación/perfusión. La causa exacta de las dilataciones vasculares pulmonares se conoce poco. El diagnóstico se establece por ecocardiografía y por centellografía; la angiografía pulmonar debería reservarse para enfermos con hipoxia grave y respuesta desfavorable a la inspiración de oxígeno al 100%. En estos casos, la terapia local destinada a obliterar los puentes arteriovenosos puede ser una opción útil.
PPHTN: Se caracteriza por elevación de la presión arterial pulmonar (por encima de 25 mm Hg), aumento de la resistencia vascular pulmonar, presión normal de enclavamiento (menos de 15 mm Hg) e hipertensión portal subyacente (más de 10 mm Hg). Se estima que la prevalencia de PPHTN, en pacientes con enfermedad hepática crónica, es del 1% al 5%. Asimismo, entre un 12% y un 20% de los sujetos sometidos a trasplante hepático ortotópico y de los enfermos con cirrosis descompensada puede presentar el síndrome. En la mayoría de los enfermos con PPHTN, la hipertensión portal precede a la hipertensión pulmonar en 4 a 7 años. La patogenia de la entidad no se conoce con precisión: los cambios patológicos incluyen vasoconstricción pulmonar, remodelamiento de la pared de arterias pulmonares y microtrombos in situ con lesiones tromboembólicas. Los enfermos refieren disnea de ejercicio, dolor precordial, ortopnea, fatiga, palpitaciones y hemoptisis; no obstante un amplio porcentaje puede ser asintomático. La ecocardiografía es un procedimiento no invasivo de mucha utilidad diagnóstica; el Doppler puede estimar indirectamente la presión en arteria pulmonar. Sin embargo, el diagnóstico final suele establecerse con el cateterismo. La terapia vasodilatadora (prostaciclinas o análogos de prostaciclinas) mejora la sobrevida en un subgrupo de enfermos. Otras alternativas farmacológicas incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa; óxido nítrico inhalado, nitratos y beta bloqueantes. A diferencia de lo que ocurre en el HPS, el papel del trasplante hepático en pacientes con PPHTN es incierto.
Crioglobulinemia mixta esencial
Es una vasculitis caracterizada por el depósito de complejos inmunes en vasos de pequeño y mediano calibre. Los pacientes presentan púrpura, artralgias y debilidad. Las crioglobulinas son complejos inmunes que tienden a precipitar a baja temperatura. Desde hace tiempo se reconoce la asociación entre la infección por HCV y la crioglobulinemia mixta esencial que puede aparecer como una vasculitis sistémica con compromiso de diversos órganos, principalmente renal y neurológico. El daño pulmonar por lo general es leve y lentamente progresivo. Algunos trabajos revelaron una posible alveolitis subclínica por linfocitos T. Ciertos enfermos pueden presentar formas graves, hemorragia alveolar difusa y bronquiolitis obliterante o neumonía. El tratamiento con interferón es la opción preferida para pacientes con crioglobulinemia mixta esencial y manifestaciones pulmonares asociadas. También pueden utilizarse esteroides y medicaciones citotóxicas.
Otras complicaciones
El síndrome símil Sicca, los linfomas malignos, la enfermedad tiroidea autoinmunológica y la vasculitis hipocomplementémica son algunos de los otros trastornos que pueden dañar indirectamente al pulmón en pacientes con infección por HCV. La terapia debe ser específica para cada enfermedad.
Complicaciones asociadas con el tratamiento con IFN
Incluyen neumonitis intersticial, bronquiolitis obliterante, distrés respiratorio, hipertensión pulmonar, exacerbación asmática y enfermedad símil sarcoidosis.
Conclusiones
Cada vez es mayor la información que sugiere que el virus puede afectar directa o indirectamente al pulmón. Los estudios futuros deberán evaluar el papel de la inflamación en estas lesiones y la participación de distintos factores virales y del huésped que puedan ser de ayuda para predecir la progresión de la enfermedad respiratoria. Por su parte, los estudios moleculares permitirán determinar el papel de la activación de linfocitos T, de la apoptosis y de las respuestas de citoquinas y quimioquinas a los productos del virus.
Año VIII, N° 128, Marzo 2007
Moorman J; Saad M; Kosseifi S et alChest 128: 2882-2892, 2005.
Artículo del sitio web de Civitas Firma A.C - México - link a la nota -