Evolución de la hepatitis C en adultos mayores

Un estudio retrospectivo realizado en Estado Unidos, analiza el curso de la hepatitis C en adultos mayores, enfermedades asociadas, envejecimiento y calidad de vida.

La detección de la hepatitis C en adultos mayores, aumenta en todo el mundo, genera preocupación y avanzan los estudios sobre el curso de la enfermedad en esta franja de edad de mayores de 60

Breve resumen

Un estudio retrospectivo realizado en Estado Unidos, analiza el curso de la hepatitis C en adultos mayores, enfermedades asociadas, envejecimiento,uso de tratamientos, respuesta viral sostenida y calidad de vida.

Aunque la tasa de nuevas infecciones por el VHC ha disminuido en las últimas dos décadas debido a la implementación de la detección del VHC en la sangre donada y los programas de reducción de daños, la proporción de pacientes infectados por el VHC que son mayores y que han tenido la infección por una duración prolongada de el tiempo ha aumentado.

La creciente carga de pacientes mayores infectados por el VHC plantea desafíos para los médicos que atienden a estos pacientes y para el sistema de atención médica debido a la mayor utilización de los recursos de atención médica para tratar las secuelas a largo plazo de la enfermedad hepática asociada al VHC, incluida la cirrosis, hepatocelular carcinoma (HCC) y trasplante de hígado.

Antes de la llegada de todos los agentes antivirales orales de acción directa (DAA), el tratamiento contra el VHC se asociaba con una respuesta deficiente y un aumento de los efectos secundarios adversos, y algunos estudios mostraban peores resultados en los pacientes mayores. Desde la introducción de los agentes DAA en 2011 para tratar la infección por el VHC, los médicos ahora pueden tratar con éxito al creciente número de pacientes mayores infectados por el VHC. Sin embargo, la información sobre el efecto del tratamiento contra el VHC en los resultados clínicos a corto y largo plazo en pacientes mayores infectados por el VHC es limitada.

Epidemiología y detección de la infección por VHC

Se estima que 4,1 millones de personas en los EE. UU. (o el 1,6 % de la población de los EE. UU.) han estado expuestas al VHC. 1 Alrededor del 70 % de estas personas nacieron entre 1945 y 1964, y la mayoría se infectaron entre 1970 y 1990, cuando la incidencia de nuevas infecciones por el VHC alcanzó su punto máximo. 2 Desde la identificación del VHC como la principal causa de hepatitis crónica no A/no B en 1989, la incidencia del VHC ha disminuido debido a la implementación de análisis de sangre de donantes y una mayor disponibilidad de programas de reducción de daños para personas que se inyectan drogas. Sin embargo, datos recientes sugieren que puede haber una epidemia emergente de infección por VHC entre personas jóvenes no urbanas, principalmente de raza blanca; el uso de opioides recetados ha sido implicado como un factor. 3

En 2012, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. revisaron sus recomendaciones para incluir una prueba serológica del VHC por única vez para todos los adultos nacidos entre 1945 y 1965, independientemente del estado de riesgo del VHC. 4 Se ha estimado que la prevalencia de anticuerpos contra el VHC en personas nacidas entre 1945 y 1964 (también conocida como la cohorte Baby Boomer en los EE. UU.) es de alrededor del 3,5 %, que es más del doble de la prevalencia del VHC informada en la población de los EE. UU. Las recomendaciones revisadas se basaron en los hallazgos del Estudio de cohorte de hepatitis crónica de 4.689 personas infectadas con el VHC que completaron una encuesta sobre el motivo de su prueba del VHC. 5Ese estudio encontró que <25% de las personas infectadas por el VHC tenían un factor de riesgo identificable para la infección por el VHC; más bien, el 78% nació durante el período entre 1945 y 1965. Con la implementación de esta nueva recomendación, se espera un aumento en las infecciones incidentes por VHC.

Estudios recientes también han sugerido que los pacientes mayores en centros de atención a largo plazo deben ser objeto de pruebas de detección del VHC y de confirmación del ARN del VHC, y que debe haber un compromiso compartido por parte de todos los centros de atención médica para cumplir con los procedimientos básicos de control de infecciones.

Estos estudios se han basado en gran medida en informes de brotes de hepatitis viral resultantes de lapsos en las prácticas de control de infecciones, particularmente en entornos de atención ambulatoria. Una revisión sistemática y un metanálisis de la prevalencia de la infección por el VHC en centros de atención a largo plazo encontraron una prevalencia combinada del 3,3 % (IC del 95 %: 1,5 – 7,2 %) en comparación con la prevalencia del 0,9 – 1,0 % informada en ancianos no institucionalizados (definidos generalmente mayores de 65 años). En ese estudio, no quedó claro si los adultos estaban infectados previamente o si estuvieron expuestos al VHC en el entorno de atención a largo plazo.

Otro estudio de casos y controles examinó la asociación de las exposiciones a la atención de la salud con la hepatitis B y C aguda entre 2006 y 2008 en 71 casos (en su mayoría infección por hepatitis B aguda) que tenían 55 años o más y encontró que el 37 % de las nuevas infecciones probablemente se atribuyó a inyecciones de medicamentos parenterales y 8 % a hemodiálisis. Existe la preocupación de que, a medida que la cohorte de personas infectadas por el VHC de la generación de la posguerra busca más atención médica en entornos ambulatorios y residencia en centros de atención a largo plazo, podría haber un reservorio creciente de personas infectadas que podrían servir como fuente de transmisión. Por lo tanto, los estudios abogan por una mayor adherencia a las recomendaciones de detección del VHC (particularmente en entornos institucionalizados), precauciones básicas de control de infecciones y prácticas seguras de inyección.

Historia natural y curso clínico de la infección por VHC y el impacto de la edad

Los estudios estiman que entre el 55 % y el 75 % de las personas recién infectadas desarrollan una infección crónica por el VHC, según lo determinado por el ARN del VHC detectable en la sangre. Los pacientes de mayor edad en el momento de la infección y con un sistema inmunitario deteriorado tienen un mayor riesgo de desarrollar una infección crónica por el VHC.

Una gran proporción de personas crónicamente infectadas por el VHC en los EE. UU. ahora tienen entre 50 y 70 años y han vivido con la infección por el VHC durante aproximadamente 25 a 45 años. La mayor duración de la infección por VHC se ha visto acompañada por una mayor incidencia de enfermedad hepática y secuelas relacionadas. Durante el curso natural de la infección por el VHC, se espera que al menos un tercio de las personas infectadas por el VHC progresen a fibrosis avanzada y cirrosis, y entre aquellos con cirrosis, alrededor del 3 al 5 % por año desarrollen cirrosis descompensada (es decir, ascitis, encefalopatía hepática , várices esofágicas) y/o CHC.

Debido a que pueden transcurrir varias décadas desde la infección por VHC incidente hasta la prevalencia máxima de cirrosis, se ha estimado que la proporción de muertes relacionadas con el hígado y pacientes diagnosticados con cirrosis relacionada con VHC y HCC se acerca rápidamente a su punto máximo. Este aumento se debe en gran parte a la carga del VHC en la cohorte de la generación de la posguerra y se asociará con una mayor utilización de la atención médica y hospitalizaciones por enfermedad hepática en etapa terminal y la subsiguiente necesidad de trasplante de hígado.

Debido a que se espera que las secuelas clínicas de la enfermedad por el VHC aumenten en los pacientes mayores, algunos estudios han examinado específicamente la asociación de la edad avanzada (definida como 65 años o más) con los resultados clínicos en personas infectadas por el VHC. Un estudio de cohorte retrospectivo 13de 161 744 pacientes infectados por el VHC en el Registro de Casos Clínicos de Hepatitis C de la Administración de Salud de Veteranos de los EE. Descubrieron que incluso después de ajustar varios factores metabólicos, incluida la diabetes y la obesidad, la edad ≥ 65 años seguía estando asociada con un riesgo 1,14, 2,44 y 2,09 mayor de cirrosis, CHC y muerte por todas las causas, respectivamente.

La mayor duración de la infección por el VHC es probablemente la razón principal del mayor riesgo en las personas mayores infectadas por el VHC. Se ha demostrado que la duración prolongada de la infección por el VHC predice una progresión más rápida a la cirrosis y se ha asociado con un mayor riesgo de CHC.

Sin embargo, los estudios sugieren que los mecanismos relacionados con la edad también pueden desempeñar un papel. En un estudio de pacientes que adquirieron la infección por VHC durante una transfusión, se informó que la mediana del tiempo hasta el desarrollo de cirrosis disminuyó de 33 años en pacientes que adquirieron la infección entre los 21 y los 30 años de edad a 16 años en pacientes que adquirieron la infección cuando tienen 40 años o más. Otro estudio de pacientes que adquirieron la infección por el VHC durante la transfusión encontró que el tiempo medio para el desarrollo de CHC fue de 15 años en personas de 50 años o más en comparación con 32 años en aquellos infectados <50 años de edad. Mientras que Poynard establecieron que la duración de la infección por el VHC predecía una progresión más rápida a la cirrosis, también demostraron que en los mayores de 50 años en el momento de la infección, la progresión de la fibrosis fue sustancialmente mayor en comparación con los menores de 50 años en el momento de la infección.

Finalmente, la infección recurrente por VHC después del trasplante hepático es casi universal entre los pacientes con viremia por VHC en el momento del trasplante y, en este contexto, la mayor edad del donante se ha asociado sistemáticamente con una pérdida acelerada del injerto. Estos estudios indican que la edad avanzada, independientemente de la duración de la infección por el VHC, también puede desempeñar un papel en la progresión de la enfermedad hepática asociada al VHC.

Los mecanismos relacionados con el envejecimiento que se han postulado para aumentar el riesgo de resultados de enfermedad hepática en el contexto de la infección por VHC incluyen una mayor vulnerabilidad a factores ambientales como el estrés oxidativo con el aumento de la edad, reducción en la tasa de flujo hepático, capacidad mitocondrial reducida, deterioro inmunidad y un mayor potencial carcinogénico debido a una capacidad reducida para reparar el ADN.

También hay datos limitados de que la infección por el VHC puede estar asociada con un aumento de los marcadores de inmunosenescencia, que se ha demostrado que ocurre en el contexto de la infección por el VIH y se cree que desempeña un papel en la aparición más temprana de comorbilidades relacionadas con el envejecimiento en la infección por el VIH.

La infección por VHC en sí misma podría estar asociada con la pérdida de células T diferenciadas tempranamente y la acumulación progresiva de células T senescentes diferenciadas tardíamente activadas crónicamente. Un pequeño estudio al comparar individuos infectados con VHC con controles sanos, todos menores de 54 años, se encontró que las células T CD4 y CD8 de individuos infectados con VHC mostraron un aumento significativo en el fenotipo inmunosenescente de células T que se asocia más comúnmente con el avance años. No está claro si este aumento está asociado o no con la aparición prematura no solo de resultados clínicos hepáticos sino también no hepáticos relacionados con el envejecimiento en personas infectadas por el VHC.

Infección por VHC y resultados clínicos extrahepáticos

La infección por el VHC también se asocia con trastornos extrahepáticos , probablemente porque además de ser un virus hepatotrópico, también es linfotrópico y provoca una desregulación del sistema inmunitario. Por lo tanto, una variedad de trastornos autoinmunes se han asociado con la infección por VHC, incluidos trastornos sistémicos como la crioglobulinemia mixta y, con menor frecuencia, artritis, síndrome sicca y porfiria cutánea tardía, o trastornos específicos de órganos como glomerulonefritis, diabetes o tiroiditis. Aparte de la diabetes, se cree que estos trastornos son poco comunes, por lo que pocos estudios han podido examinar adecuadamente el efecto de la edad sobre estos trastornos en el paciente infectado por el VHC.

Por el contrario, la infección por el VHC es un proceso inflamatorio crónico que conduce no solo a la inflamación hepática sino también a la inflamación sistémica persistente que se ha asociado con resultados extrahepáticos que también son comunes con el envejecimiento, incluidos los tumores malignos extrahepáticos, las complicaciones cardiometabólicas y los trastornos neurocognitivos. La compleja interacción entre los resultados del envejecimiento y la desregulación inmunitaria inducida por el VHC y la inflamación sistémica podría explicar en parte por qué algunos estudios, pero no todos, muestran una asociación de la infección por el VHC con estos resultados.

Infección por VHC y malignidad

Pocos estudios han examinado la asociación de la infección por VHC con neoplasias malignas distintas del CHC en pacientes de edad avanzada. Un reciente estudio de casos y controles basado en registros utilizando la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales de Medicare en adultos de EE.La base de datos de adultos estadounidenses ≥65 años de 1993 a 2011 encontró que, como se esperaba, la infección por VHC estaba fuertemente asociada con los cánceres de hígado en comparación con aquellos sin infección por VHC. . Curiosamente, sin embargo, la infección por el VHC también se asoció con mayores probabilidades de cáncer de las vías biliares intrahepático y extrahepático ; cáncer de páncreas; cáncer anal; cáncer de piel no epitelial no melanoma ; síndrome mielodisplásico , y linfoma difuso de células B grandes .

El mayor riesgo de cánceres que no son HCC podría indicar que la infección por VHC promueve directamente la oncogénesis. Como virus linfotrópico, se cree que la infección por VHC desencadena la proliferación de células B y, por lo tanto, se ha asociado con un mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos como el linfoma de células B.

Alternativamente, el aumento del riesgo de cánceres que no son CHC también podría explicarse como confusión por factores de riesgo compartidos. Los factores de riesgo, como los comportamientos sexuales de alto riesgo y el uso de drogas inyectables, podrían explicar la asociación con el cáncer anal y el cáncer de piel, pero no se tuvieron en cuenta en el análisis. Estos hallazgos sugieren que, además del CHC, los proveedores deben estar atentos al hecho de que los pacientes infectados por el VHC de 65 años o más podrían tener un mayor riesgo de neoplasias malignas no relacionadas con el CHC en comparación con los pacientes no infectados por el VHC de 65 años o más.

Infección por VHC y enfermedad renal

La infección por VHC se ha asociado con un inicio más temprano de la enfermedad renal y la progresión a enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal en etapa terminal en comparación con aquellos sin infección por VHC. Entre las personas con infección por VIH, la coinfección por VHC también se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar ERC, y el aumento de la edad se asocia con una ERC más avanzada en personas coinfectadas por VIH/VHC en comparación con las personas monoinfectadas por VIH. La disfunción renal a menudo es multifactorial en pacientes mayores infectados por el VHC. Además del daño renal inmunomediado menos común secundario a la crioglobulinemia, factores del estilo de vida, como el abuso de sustancias y las enfermedades comórbidas comunes con el envejecimiento, como la diabetes y la hipertensión , también son determinantes importantes del empeoramiento de la función renal en las personas infectadas por el VHC.

Infección por VHC y diabetes

En varios estudios se ha demostrado una asociación entre la infección por VHC y la diabetes mellitus (DM). En un estudio longitudinal, se encontró que el desarrollo de DM es once veces más común en personas infectadas por el VHC que en personas no infectadas por el VHC. En personas mayores de 39 años, la infección por el VHC aumentó casi cuatro veces el riesgo de DM. Si bien es un efecto directo del VHC sobre la cascada de señalización de insulina de los hepatocitos y la función de las células beta pancreáticas ha sido postulada como causa de la resistencia a la insulina, la etiología de la DM es invariablemente multifactorial. En las personas mayores infectadas por el VHC, el inicio de la DM puede ser el resultado de los efectos directos del VHC y del aumento de la adiposidad visceral que se produce con la edad.

Infección por VHC y enfermedad cardiovascular

Del mismo modo, cada vez hay más pruebas de que la infección por el VHC está asociada con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) e insuficiencia cardíaca. 42 Los mecanismos por los cuales la infección por VHC podría estar asociada con la enfermedad cardiovascular incluyen un estado proinflamatorio inducido por el VHC 43 y posibles efectos directos del virus sobre el miocardio y el endotelio. 44 La infección por el VHC también se asocia con una mayor prevalencia de DM, un factor de riesgo bien conocido para las ECV. Sin embargo, se informa que el colesterol LDL y el colesterol total son más bajos en las personas infectadas por el VHC en comparación con las que no tienen la infección por el VHC. 45Los niveles circulantes más bajos de LDL-C se observan comúnmente en primates y humanos en respuesta a la infección y la inflamación, pero pueden ocurrir otros cambios en el metabolismo del LDL-C (es decir, aumento del tamaño de las partículas pequeñas de LDL) que podrían promover la aterogénesis. 46 También puede haber efectos directos de la infección por VHC que reduzcan los niveles de LDL al reducir la secreción de VLDL independientemente de la gravedad de la fibrosis hepática 47 , lo que podría disminuir el riesgo de ECV. La contribución del envejecimiento a los niveles de lípidos y, por lo tanto, a la ECV en el contexto de los efectos directos de la infección por el VHC y la inflamación sistémica asociada al VHC agrega cierta incertidumbre sobre si la infección por el VHC se asocia con un mayor riesgo de ECV en comparación con aquellos sin infección por el VHC.

VHC y efectos neuropsicológicos y neurocognitivos

Hasta el 30% de las personas infectadas por el VHC informan trastornos neuropsicológicos, no limitados a la depresión, y hasta dos tercios se quejan de fatiga; el paciente mayor infectado por el VHC puede correr un riesgo particular. Si bien la presencia de síntomas depresivos podría estar relacionada con la carga psicológica de la infección crónica por VHC, algunos estudios sugieren que la infección por VHC afecta directamente al sistema nervioso central (SNC) a través de alteraciones en la neurotransmisión serotoninérgica y dopaminérgica, con los síntomas depresivos resultantes. Este mecanismo también podría explicar otros síntomas del SNC observados en la infección por el VHC, como la fatiga, aunque no se ha establecido una relación causal.

La infección por VHC también se asocia con un mayor deterioro cognitivo en comparación con aquellos sin infección por VHC. Entre el 33% y el 50% de todas las personas infectadas por el VHC reportan algún grado de alteración de la neurocognición. A menudo es difícil dilucidar si este deterioro es directamente atribuible a la infección por VHC, la edad avanzada, la enfermedad hepática progresiva y/u otras condiciones comórbidas. Los estudios han demostrado que el ARN del VHC en el tejido cerebral y el líquido cefalorraquídeo sugiere una replicación activa del VHC en el SNC. También hay un creciente cuerpo de evidencia de que el VHC afecta directamente el cerebro y los nervios independientemente de los procesos mediados por el hígado.

Tratamiento del VHC en el paciente mayor

Debido a que los pacientes entre 50 y 70 años constituirán una gran proporción de los pacientes tratados en la próxima década, es importante comprender el impacto de la edad en los resultados del tratamiento del VHC en la era de todos los regímenes orales de AAD

Este estudio sugiere que la edad no es una barrera para alcanzar la RVS y para ello se debe adecuar el régimen de tratamiento específico con el estado general del paciente y si tiene o no otras enfermedades asocidas

Otra cuestión de gran interés para los médicos es si el tratamiento del VHC se asociará con una mejora en los resultados a largo plazo, especialmente en pacientes de edad avanzada. Un estudio de veteranos de EE . UU . antes del advenimiento de la terapia AAD encontró que el tratamiento exitoso del VHC se asocia con reducciones significativas en el CHC y la mortalidad general. Ese estudio encontró un beneficio de mortalidad en todas las categorías de edad, incluidas las de 65 a 85 años. El mismo grupo también informó en otra publicación que si bien el logro de la RVS se asoció con una disminución del riesgo de CHC, el riesgo anual de CHC entre los que eliminaron el virus no fue insignificante, oscilando entre el 0,1 % y el 1,55 % (en general, 0,33 %), con el riesgo residual más alto en los diagnosticados con cirrosis seguidos de aquellos que alcanzaron la RVS después de los 65 años independientemente de la cirrosis. Llegaron a la conclusión de que sigue existiendo un riesgo de CHC posterior a la RVS, y que el riesgo puede ser mayor en las personas con cirrosis o en los ancianos, apoyando el tratamiento del VHC antes del desarrollo de la cirrosis y la vigilancia continua incluso después de la RVS en aquellos que ya desarrollaron cirrosis.

Finalmente, no está claro si el tratamiento contra el VHC mejora los resultados a largo plazo de enfermedades no hepáticas. Un pequeño estudio reciente de personas coinfectadas con VIH/VHC demostró que, incluso después de la RVS, los pacientes mayores tratados con agentes AAD no experimentaron ningún cambio en las evaluaciones neuropsicológicas. Por el contrario, un pequeño estudio de la era del interferón de 34 adultos infectados con el VHC con una mediana de edad <40 años encontró que la erradicación exitosa del VHC puede conducir a mejoras en la función cognitiva, al menos para las personas con déficits leves. Estos hallazgos aparentemente contradictorios del área previa y posterior a la DAA pueden reflejar cómo los pacientes mayores, con déficits neurocognitivos más avanzados que pueden no haber sido candidatos para el tratamiento, ahora están siendo tratados con mayor facilidad. Se necesitan estudios adicionales que examinen el impacto de la cura del VHC en la era de los agentes AAD sobre los resultados a largo plazo.

Conclusión

Es fundamental comprender el impacto de la edad avanzada y la infección por el VHC en los resultados hepáticos y no hepáticos. El advenimiento de todos los potentes agentes DAA orales para la infección por VHC ha dado paso a una nueva era en la que la disminución de la enfermedad hepática asociada al VHC es tangible; sin embargo, no está claro si habrá un efecto sobre los resultados a largo plazo en otros tejidos de órganos además del hígado y es necesario estudiarlo. El examen de estudios limitados publicados sobre la seguridad y eficacia de los AAD en pacientes mayores infectados por el VHC sugiere que la edad no debería ser una barrera para el tratamiento.

Edición: Hepatitis 2000

Fuente: Hepatitis C Virus Infection in the Older Patient Michael Reid,1 Jennifer C. Price,1 and Phyllis C. Tien1,2 - National Library of Medicine EEUU

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