Este inhibidor de la proteasa de segunda generación permite una dosificación de una sola vez al día
BI 201335 es un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC de segunda generación. El fármaco, que está siendo desarrollado por Boehringer Ingelheim, se administra una sola vez al día. Durante esta edición del AASLD, se han presentado los resultados de dos estudios de fase II: SILEN-C1 y SILEN-C3.
En el estudio SILEN-C1, un total de 429 personas con hepatitis C de genotipo 1 sin experiencia previa en tratamientos contra el VHC fueron distribuidos aleatoriamente para recibir o bien la terapia estándar (interferón pegilado y ribavirina), o bien 120mg o 240mg de BI 201335 una vez al día junto con interferón pegilado alfa-2a y 1.000-1.200mg día de ribavirina (ajustada al peso) durante 24 semanas y, a continuación, 24 semanas más sólo de interferón pegilado y ribavirina. Además, a algunas de las personas que recibieron la dosis de 240mg de BI 201335 se les asignó a empezar con un período de inducción durante 3 días con interferón pegilado y ribavirina antes de añadir el fármaco experimental.
Un análisis anterior había mostrado que la triple terapia que incluía 240mg de BI 201335 fue significativamente más eficaz que el tratamiento estándar, con tasas de respuesta virológica sostenida de un 83% y un 56%, respectivamente. El período de inducción de 3 días, sin embargo, se asoció con una RVS inferior (73%).
En esta ocasión, los investigadores presentaron un análisis de un subgrupo de 146 personas que recibieron 240mg de BI 201335 sin inducción y de 71 pacientes a los que se les administró la terapia estándar.
Aproximadamente la mitad de los participantes incluidos en este análisis eran hombres; cerca de un 80% eran blancos; y la media edad de 46 años. Por lo que respecta a los subtipos de genotipo 1 que presentaban los participantes, un 35% de los participantes del grupo que recibió BI 201335 y un 45% a los que se administró la terapia estándar tenían subtipo 1a (que es un poco más difícil de tratar); mientras que un 62% y un 54%, respectivamente, eran portadores del subtipo 1b. Además, un 15% de las personas de ambos grupos tenían el genotipo favorable CC del gen IL28B; un 33% y un 41%, respectivamente, tenían los genotipos menos favorables (CT o TT); los datos sobre el genotipo del gen IL28B no estuvieron disponibles para un 52% y un 42% de los participantes, respectivamente.
Los resultados muestran que la triple terapia basada en el inhibidor de la proteasa BI 201335 se mostró significativamente mejor que el tratamiento estándar tanto en hombres como en mujeres en todos los grupos de edad, observándose tasas de respuesta virológica sostenida similares en todos los subgrupos que tomaron el fármaco experimental (81%-87%).
En los pacientes con genotipo favorable CC del gen IL28B, las tasas de RVS fueron de un 100% entre los participantes que recibieron BI 201335, y de un 82% entre los participantes a los que se administró la terapia estándar; la diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa.
Por lo que respecta a los individuos con genotipo menos favorable (CT) o desfavorable (TT) del gen IL28B, se observaron tasas de RVS de un 71% y un 41%, respectivamente; en este caso, la diferencia sí que fue estadísticamente significativa.
Las tasas de RVS en los participantes con genotipo 1a fueron de un 82% en el grupo que recibió BI 201335 y de un 47% en el que tomó terapia estándar, siendo la diferencia entre ambos grupos altamente significativa. Entre las personas con genotipo 1b, las tasas de RVS fueron de un 84% y un 66%, respectivamente; en este caso, la diferencia también fue estadísticamente significativa.
Entre los pacientes con bajas cargas virales basales (<800.00 UI/mL), las tasas de RVS fueron de un 91% con BI 201335 frente a un 67% con el tratamiento estándar no siendo la diferencia estadísticamente significativa. Por lo que respecta a los pacientes que tenían viremias del VHC basales elevadas, se observaron tasas de RVS de un 81% y un 57%, respectivamente, diferencia que fue estadísticamente significativa.
Cuando los investigadores se detuvieron en los niveles basales de la enzima hepática alanino aminotransferasa (ALT), las tasas de RVS fueron de un 88% y un 46% en aquellos pacientes con niveles basales normales; mientras que en los participantes que tuvieron niveles basales por encima de límite normal, las tasas de RVS fueron de un 82% y un 58%, respectivamente. En ambos casos la diferencia fue estadísticamente significativa.
Al observar los niveles de otra enzima hepática, la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), las tasas de RVS fueron de un 91% y un 67%, respectivamente, entre aquellos individuos que presentaban niveles basales normales; y de un 72% y un 39%, respectivamente, entre las personas que presentaban niveles basales elevados. Una vez más, la diferencia en ambos casos fue elevadamente significativa.
Un análisis multivariable mostro que el único factor pronóstico independiente de obtener una respuesta virológica sostenida al tratamiento fue el nivel basal de la enzima GGT.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores del estudio SILEN-C1 concluyen: "Las tasas de RVS con 240mg de BI 201335 [una vez al día] fueron consistentemente elevadas en un amplio rango de subgrupos de pacientes difíciles de tratar". Por lo que respecta a la asociación observada entre respuesta virológica sostenida y los niveles basales de la enzima hepática GGT, los investigadores sugieren que la GGT podría estar midiendo parámetros de enfermedad hepática que no son recogidos por los métodos histológicos habituales. El nivel de GGT, que se incluye en el índice FibroTest, podría revelar daños en el hígado que podrían haberse producido desde la última biopsia hepática.
Por otro lado, el estudio SILEN-C3 es un ensayo abierto en el que 159 personas con genotipo 1 del VHC sin experiencia previa en el uso de medicación contra la hepatitis C recibieron 120mg una vez al día de BI 201335 durante 12 o 24 semanas, e interferón pegilado y ribavirina durante 24 semanas. Aquellos que no obtuvieron una respuesta virológica rápida extendida (RVRe; definida como carga viral del VHC incuantificable a la semana 4 e indetectable de la semana 8 a la 18) continuaron tomando sólo interferón pegilado y ribavirina hasta la semana 48. Los participantes en ambos grupos comenzaron con un período de inducción de tres días con interferón pegilado y ribavirina antes de añadir el fármaco experimental BI 201335.
Cerca del 60% de los participantes eran hombres; casi todos fueron blancos; y la media de edad fue de aproximadamente 46 años. Cerca de un 12% de los participantes tenían cirrosis hepática a nivel basal; un 48% en el grupo que recibió el fármaco experimental durante 12 semanas y un 37% de los que se administro durante 24 semanas tuvieron subtipo 1a del VHC; mientras que un 46% y un 53%, respectivamente, tenían subtipo 1b.
Los resultados muestran que un 72% de los participantes que tomaron 12 semanas de BI 201335 y un 82% de los que lo hicieron durante 24 semanas tuvieron una respuesta virológica rápida extendida. Un 65% y 73%, respectivamente, obtuvieron respuesta virológica sostenida (o la curación de la hepatitis C).
Un total de 10 personas (12%) en el grupo que recibió el fármaco experimental durante 12 semanas experimentó un rebote viral en comparación con 5 participantes (6%) del grupo al que se administró BI 201335 durante 24 semanas.
Sin embargo, las tasas de recidiva en personas que tuvieron carga viral del VHC indetectable en el momento de finalización del tratamiento completo fueron similares en ambos grupos: 11% y 10%, respectivamente.
Entre las personas con viremia indetectable antes de o en la semana 8 o en la semana 12, las tasas de RVS fueron similares (aproximadamente un 80%) tanto en el grupo que tomó 12 semanas como en el que lo hizo durante 24.
En general, BI 201335 fue bien tolerado; se comunicaron tasas de efectos secundarios graves de un 8% en el grupo que tomó el antiviral durante 12 semanas; y de un 9% en el que lo recibió durante 24 semanas. Los efectos adversos fueron motivo de interrupción del tratamiento en 3 personas (4%) del grupo que tomaba 12 semanas de la medicación investigación, y en 5 participantes (6%) del grupo de 24 semanas. En 1 (1%) y 2 pacientes (3%), respectivamente, el motivo de la interrupción fue exantema cutáneo (rash).
Los investigadores afirman en sus conclusiones que la duración de 12 y 24 semanas de BI 201335 mostraron una eficacia similar y que "la seguridad y tolerabilidad en ambos grupos de tratamiento fueron muy favorables".
Los estudios de fase III en curso continúan evaluando las dosis de 120mg y 240mg una vez al día de BI 201335, en ambos casos sin el período de inducción con interferón pegilado y ribavirina. Además, el fármaco está siendo también estudiado en personas coinfectadas por VHC y VIH.
Por Juanse Hernández - 29/11/2011 - Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH - Nota completa
Referencia: Sulkowski M, Asselah T, Ferenci P et al. Treatment with the second generation HCV protease inhibitor BI201335 results in high and consistent SVR rates -- results from SILEN-C1 in treatment-naive patients across different baseline factors. 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. 2011. Abstract 226. Dieterich D, Asselah T, Guyader D et al. SILEN-C3: Treatment for 12 or 24 weeks with BI201335 combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin (P/R) in treatment-naïve patients with chronic genotype-1 HCV infection. 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. 2011. Abstract 36.