Esteatohepatitis no alcohólica

INTRODUCCION

La Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una lesión de la que cada vez se tiene más constancia de su incidencia, y que puede ser definida como una lesión hepática similar a la producida por el alcohol en individuos que consumen dosis menores a 200 grs. por semana (1-2)

Lesiones similares a hepatitis alcohólica pueden encontrarse en sujetos en quienes la exposición al alcohol puede ser descartada (3).

A esta lesión Thaler la denominó “Hepatitis grasa“ (4) ( Fettleberhepatitis, steatotische hepatitis). Años más tarde, en 1980, Ludwing y col (5), la describieron como “Esteatohepatitis no alcohólica“ (EHNA). Aunque los primeros casos se describieron en pacientes sometidos a derivación yeyuno – ileal por obesidad patológica y en sujetos diabéticos y obesos, posteriormente se han sumado otras situaciones.

FACTORES ETIOLÓGICOS Y DE RIESGO

A continuación se exponen las causas que se reconocen como etiológicas de EHNA

Tabla 1:

CAUSAS NUTRICIONALES:

Mal nutrición calórica-proteica

Nutrición parenteral

Descenso rápido de peso

Anastomosis yeyuno-ileal

DROGAS:

Glucocorticoides

Estrógenos

Acido acetil salicilico

Bloqueantes de canales de calcio

Tamoxifeno

Amiodarona

Tetraciclina

Metotrexate

Acido valproico

Cocaina

Agentes antivirales

CAUSAS METABÓLICAS:

Lipodistrofia

Enf. De Christian-Weber (paniculitis no supurativa)

Enf. De Wolman

Dislipidemias

Esteatosis gravídica

Diabetes Tipo II

MISCELÁNEAS:

Colitis ulcerosa

Infección por HIV

Infección HBV HCV

Sustancias hepatotoxicas (fósforo, hongos, solventes orgánicos)

Sme. De Reye

Bulimia

El estudio histológico del hígado en sujetos obesos muestra constantemente la existencia de esteatosis con grados diferentes de actividad inflamatoria. En los reportes de la entidad varían las diferentes causas, así por ejemplo entre 30 al 100% en sujetos diabéticos, 10 al 85 % en dislipidemias (2-6-7). El patrón de distribución no es constante, si bien lo más frecuente es que se distribuya de forma difusa o que se disponga en la porción perivenular, también se encuentra comprometiendo grados variables de parénquima. Además de este cambio se han descrito los restantes relacionados con la hepatopatía alcohólica. Silverman y col (9) refieren la presencia de esteatohepatitis en el 36 % de los casos, fibrosis perivenular en el 23 %, fibrosis sinusoidal en el 23 %, puentes fibrosos en el 19 % y cirrosis en el 4 %.

Se encuentran también descripciones de historia familiar de EHNA y cirrosis criptogénica (10). Si bien se discute sobre el papel que la obesidad puede jugar en la aparición de estas lesiones se ha pensado que la lesión hepática de la EHNA no se deba a la obesidad sino a circunstancias clínicas que frecuentemente se asocian a ella. Ya en la descripción original de Thaler (4) figuraba la obesidad moderada, la diabetes no insulinodependiente, la hiperlipoproteinemia tipo IV y la hipertensión arterial como características clínicas de enfermos con EHNA y mencionaba su posible evolución hacia la cirrosis hepática. En este grupo de pacientes existía diabetes del tipo II en el 48 % de los casos, hipertrigliceridemia en un 40%, hiperuricemia en un 50 %, hipertensión arterial en un 33 % y coincidencia de obesidad, diabetes, hiperuricemia e hipertrigliceridemia en un 20 %.

La prevalencia real de EHNA no está bien establecida, es desconocida en la mayoría de los países, sin embargo existen publicaciones con estimaciones variables. En una excelente revisión de Paul Angulo (6), de reciente publicación, se establecen en base a datos bibliográficos que 16,4 millones de personas en USA serían portadores de esta entidad sólo provenientes del grupo de diabéticos tipo II y obesidad (15).

A su vez, la entidad que nos ocupa, se ha descrito en sujetos que recibieron tratamiento con fármacos tales como maleato de perhexilina, amiodarona, espironolactona, glucocorticoides, estrógenos, 4 – 4 – dietilaminoetoxi estrol, metotrexato, naproxeno y oxacilina.

En la anastomosis yeyuno – ileal es frecuente que aparezcan alteraciones en la función hepática y en algunos casos se puede comprobar EHNA (12) e incluso causar la muerte. A pesar de que el pronóstico puede ser muy grave, existen casos de regresión espontánea coincidiendo con una pérdida de peso más lenta. El aspecto histológico de las lesiones asociadas a esta cirugía derivativa puede ser indiferenciable del de la hepatopatía alcohólica, sin embargo, la presencia de cuerpos de Mallory y de infiltrados por polimorfonucleares no es constante. Quizá el cambio más frecuente sea la degeneración de los hepatocitos pericentrales y el depósito de colágeno en el espacio de Disse y en los sinusoides de la misma zona. (13)

Con nutrición parenteral prolongada se han comunicado diversos casos de enfermedad hepática grave. (11)

En España entre los años 1981-2 muchos sujetos sufrieron intoxicación con aceite de colza pudiendo comprobarse la aparición de estas lesiones sugiriendo que el aceite pudo haber jugado algún papel en su génesis (14).

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas de esta entidad son habitualmente inespecíficos. El estado general suele ser bastante bueno (16-17-18). Por otro lado, los signos de descompensación hepatocelular son variables de una serie a otra (10 al 50 %). Es habitual un discreto dolor en el hipocondrio derecho (21). También ha sido descrita la asociación con acantosis nigricans en niños con EHNA (7-22). En el 85 % de los pacientes se encuentra hepatomegalia siendo el hallazgo mas frecuente y en el 12 % puede encontrarse esplenomegalia. En la Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que sigue a la anastomosis yeyuno – ileal puede aparecer un síndrome de insuficiencia hepatocelular grave con hepatomegalia dolorosa, encefalopatía, tasas elevadas de amoníaco sérico, ascitis e ictericia. Este curso desfavorable puede aparecer en el 7 % de los pacientes (12).

EXPRESIONES DE LABORATORIO:

En algunas series existen alteraciones en las pruebas de función hepática en el 85,7% de los pacientes y la más constante es la elevación de las tasas séricas de las transaminasas 82 % (6-14). La fosfatasa alcalina está elevada en el 30 % de los pacientes, la hiperbilirrubinemia es detectada en casos aislados e hipoalbuminemia en sólo el 4 % (6). Sin embargo debe tenerse en cuenta que con la progresión de la enfermedad la aparición de necrosis y el avance a la cirrosis se observan las consecuentes alteraciones bioquímicas (23).

Se han realizado algunos estudios en los que se analizan las características de enfermos con Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y se comparan con las de pacientes con hepatopatía alcohólica (3-8-24), ante esto se sugiere el minucioso análisis de la biopsia hepática para tratar de descartar la ingesta de alcohol. Existen diversos marcadores bioquímicos que son empleados habitualmente como indicadores de consumo alcohólico y de hepatopatía alcohólica, tales como la gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), el volumen corpuscular medio, la GPT y el cociente GOT/GPT pueden ser utilizados (3-18-28).

Comparativamente, las tasas de GGT son, en general, significativamente superiores en pacientes con hepatopatía alcohólica que en los diagnosticados de Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) (6 +- 5,5 vs 2,2 +- 3,7 veces superior a la normalidad, p < 0,01), sin embargo, pueden existir importantes superposiciones de valores, por lo que tan sólo tendrían utilidad diagnóstica las tasas que superen las 500 U/I. No obstante, si bien la especificidad de este cambio es alta, su sensibilidad es muy baja.

La obesidad (85 %), el tipo II de diabetes mellitus (32 %), el antecedente de la toma de fármacos (65 %) y la asociación obesidad, diabetes, hipertrigliceridemia e hiperuricemia (20 %) son significativamente más frecuentes en pacientes con Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que en los del grupo con hepatopatía alcohólica(8-25-26-27).

El volumen corpuscular medio es superior en los alcohólicos que en los no alcohólicos. En otras series son sospechosos de etiología alcohólica volúmenes superiores a 100 fl, ya que en ningún caso de Esteatohepatitis no acohólica (EHNA) se superaba ese límite y, por el contrario, ello ocurría en el 60 % de los alcohólicos (23-29).

Clain y Lefkowitch (25), entre otros, mostraron que el cociente GOT/GPT mayor de 1 es sugestivo de heopatopatía alcohólica y que si supera a 2 es diagnóstico de esa etiología y permite diferenciar la hepatopatía alcohólica de las de otras etiologías. La valoración aislada de las transaminasas séricas tiene una utilidad menor, ya que la sensibilidad es del 58 % y la especificidad del 50 % (23).

Dada la inseguridad discriminativa de estas pruebas, se han buscado otros marcadores que sean más fieles de hepatopatía alcohólica, como el cociente IgG/IgA y GOT mitocondrial/GOT total (14). La transferrina ha sido propuesta como un buen marcador de etilismo crónico, sus elevaciones pueden persistir hasta una semana tras el exceso alcohólico (23-29). El empleo del cociente SGOTm/SOGTt no parece muy útil en la diferenciación entre estas dos entidades ya que en los alcohólicos la SGOTm supone solo el 11,5 % de la total y en la Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) el 10 %, con una amplia superposición de valores entre ambos grupos. Por el contrario, la relación entre la transferrina deasilada (TFd) y la transferrina total (TFt) (TFd/TFt) fue muy diferente en ambos grupos y se comporta como el mejor parámetro bioquímico para diferenciar ambas entidades. Mientras que en los alcohólicos la Tfd representa el 2,41 % de la total, en los sujetos con EHNA es solo del 0,51 % (6).

ESTUDIOS POR IMÁGENES:

La ultrasonografía ofrece un buen elemento de apoyo para el diagnóstico. Se observa un aumento difuso de la ecogencidad. La sensibilidad oscila alrededor del 89 % y su especificidad aumenta al 93 % (30).

En la Tomografía axial computarizada se ofrece como baja densidad difusa del parenquima hepático y ocasionalmente puede ser informada en forma focal. Similar información se puede obtener por Resonancia Magnética Nuclear (RNM) (31-32).

HISTOPATOLOGIA:

El diagnóstico de Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es histológico (13-17), y sobre estas bases asienta también la sospecha del origen etílico de las lesiones (8). El parentesco estructural entre ambas enfermedades es tan grande que habitualmente se pueden considerar que ambas lesiones son indiferenciables. En efecto, la colagenización sinusoidal que existe en los casos de hepatopatia alcohólica, se halla también en el 85 % de la Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) (8-13). Los infiltrados por polimorfonucleares, que se encuentran prácticamente en todos los casos de hepatopatia alcohólica, también se ven en el 70 % de las Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) cuando los infiltrados son portales y en el 95% cuando son lobulillares (33). La siderosis hepatocelular es más frecuente en la etiología alcohólica, mitocondrias gigantes, degeneración hidrópica hepatocelular, colestasis y necrosis erosivas es similar en ambos grupos de sujetos por lo que su valor diagnóstico diferencial es prácticamente nulo (8).

El valor de la utilidad diagnóstica de estos cambios muestra que la ausencia de polimorfonucleares en los espacios portales y en el lobulillo son muy específicos de la Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Lo mismo ocurre con la ausencia de colagenización de los sinusoides. Sin embargo, el valor diagnóstico de esos cambios es escaso por el hecho de que su sensibilidad es bastante baja. También son más específicas pero poco frecuentes, la combinación de núcleos vacíos, ausencia de siderosis, de colagenización sinusoidal y de polimorfonucleares en los infiltrados. Tan solo la ausencia de hierro y la presencia de núcleos glucogénicos parecen tener algún valor diferencial significativo (7-22-33).

Itoh y col (8) describen que existían diferencias significativas en el grado de vacuolización nuclear, esteatosis, fibrosis periportal, proliferación de ductos biliares y en la forma de los espacios portales pero no en el grado de necrosis centrolobulillares, de fibrosis pericelulares o pericentrales y en los cuerpos de Mallory.

En general, en la Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se manifiestan cambios muy poco evolutivos, que contrastan con el gran potencial cirrogénico de la hepatitis alcohólica. Existen diversas observaciones (11-17) de pacientes con Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que evolucionaron hacia cirrosis, pero se trata de casos aislados que no informan sobre la trascendencia real de esta lesión. Del control biópsico repetido de esos enfermos existen evidencias de que pueden ocurrir mínimas variaciones histológicas a lo largo de los años (17), sin embargo informes controvertidos indican que esta entidad no debe minimizarse y ser mantenida bajo vigilancia en su evolución (2-18-19-28-34).

La experiencia actual no es tan favorable y en publicaciones de estudios evolutivos de la biopsia hepática mostró un empeoramiento en el grado de lesión histológica en seis de diez pacientes. Al final del periodo de observación, cuatro de los pacientes habían desarrollado cirrosis hepática (17).

Según lo señalado, se trata de una lesión que en algunos casos progresa a lesiones más graves. Hasta el momento no disponemos de medios que nos permitan sugerir la posibilidad de una evolución desfavorable. Quizá la coincidencia de obesidad con algún otro factor adicional (desnutrición proteica, anastomosis yeyuno-ileal, ayuno, alcohol, fármacos, etc.) puedan ser elementos que favorezcan un peor curso. Silverman y col (9) analizaron la relación existente entre las lesiones de Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la obesidad y la diabetes mellitus en un grupo de cien pacientes con obesidad patológica y hallaron que la presencia de diabetes del tipo II o de una curva anormal de la glucemia asociada a la obesidad era fundamental para que la esteatosis hepática evolucionara a lesiones más grave.

HISTORIA NATURAL

La historia natural de la enfermedad no ha sido todavía bien establecida. Existen publicaciones en cinco series donde 54 de 257 pacientes portadores de EHNA son estudiados con biopsias secuenciales durante un periodo de 3,5 a 11 años (19-29-35). Donde el 28% tuvieron progresión de daño hepático, 59% no han tenido cambios esenciales, y un 13 % han mejorado o resuelto la injuria hepática. Alguna de las pocas muertes ocurridas entre los 257 pacientes fueron relacionados con el hígado incluyendo una de Ca. Hepatocelular . Además muchos de estos pacientes con EHNA tuvieron un curso relativamente benigno, mientras en otros casos la enfermedad progresó a cirrosis hepática.

Pacientes portadores de esteatosis en la biopsia sin el espectro de EHNA parecen tener el mejor pronóstico. Mientras las características de la EHNA y la fibrosis mas avanzadas son asociadas con un peor pronóstico (20-29-34).

Matteoni y colaboradores ((34) establecen que 33 % de pacientes con EHNA murieron después del seguimiento de 8,3 años. La enfermedad relacionada al hígado fue la segunda causa mas común de muerte, superada solo por el Cáncer. Hubo una tendencia mas a la muerte relacionada a enfermedades del hígado entre pacientes con EHNA que no pudieron ser explicadas por la mas alta prevalencia de Cirrosis hepática en ellos (34). Algunos datos sugieren que la coexistencia de esteatosis con otras enfermedades hepáticas como por ejemplo la infección de VHC, podría incrementar el riesgo de progresión de la enfermedad Hepática (48).

Respecto a la relación con el transplante hepático no ha sido completamente definida. En una publicación de Charlton et al (38) demuestran que solo el 2,9% de 546 transplante hepático fue requerido por EHNA.

POSIBLES MECANISMOS PATOGENICOS DE EHNA

Los ácidos grasos hepáticos son normalmente esterificados en triglicéridos, alguno de los cuales son sacados de la célula hepática como lipoproteinas de muy baja densidad. El incrementado nivel de lípidos, la mayor parte en forma de triglicéridos, dentro de los hepatocitos en pacientes con EHNA resultan de un desbalance entre sistemas enzimáticos que promueve la toma y la síntesis de ácidos grasos y aquellos que promueven su oxidación y salida.

Los insulino resistentes, debido a la inhibición de TNF alfa, permiten la acumulación de grasas en hepatocitos por dos mecanismos principales: La lipolisis que incrementa la circulación de ácidos grasos e hiperinsulinemia. El aumento de los ácidos grasos dentro de los hepatocitos lleva a una sobrecarga de la beta oxidación mitocondrial con la consecuente acumulación de ácidos grasos en el hepatocito. Los ácidos grasos son sustractos e inductores del Citocromo P 450 2E1. El nivel de Citocromo P 450 2E1 es invariablemente incrementado en el hígado de pacientes con EHNA y puede resultar en una producción de radicales libres capaces de inducir la lipoperoxidación de las membranas del hepatocito (49)

La extensiva peroxidación de lípidos es también absorbida, en ratones transgénicos, en los cuales el gen del Citocromo P 450 2E1 ha sido eliminado, sugiriendo que las enzimas del CP450 pueden tener el rol principal (50). La hiperinsulinemia resultante de la resistencia a la insulina incrementa la síntesis de ácidos grasos en la célula hepática por el incremento de la glicólisis y a favor de la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos por la disminución de la producción hepática de la apoliproteina B100.

La acetil Co-Enzima A sirve como un sustrato para la oxidación peroximal, pero si pierde sus funciones metabólicas esta actuará como unión para controlar la inducción de genes para la oxidación de ácidos grasos en hígado y puede ser también promotor de síntesis hepática de proteína no acoplable. El rol de esta proteína en la patogénesis de la EHNA resulta incierta. Esta puede ayudar a inhibir apoptosis hepatocitaria pero también puede incrementar la vulnerabilidad de las grasas hepatociticas a subsecuentes injurias cuando son expuestas a insultos secundarios como endotoxinas o FNTalfa (51-52).

Especies oxigenas reactivas mitocondriales promueven la progresión desde la esteatosis a la EHNA y fibrosis por tres mecanismos principales: peroxidasión lipídica, inducción de citoquinas e inducción de especies que permitirán las uniones (53). La especie de oxígenos reactivos gatillan la peroxidación lipídica que causan la muerte celular; enlaces cruzados de proteínas permiten la formación de hialina de Mallory activando las células estrelladas y promoviendo la síntesis de colágeno. Existe una quimiotaxis para neutrófilos que promueven la inflamación tisular. La especie de oxígenos reactivos también inducen a la formación de citoquinas TNF-alfa transformando factores de crecimiento beta (TGF beta) e interleukina 8. TNF-alfa y TGF beta causa la activación del mecanismo y muerte hepatocitica. El TGF beta activa la síntesis de colágeno por las células estrelladas y produce el aumento de las transaminasas tisulares (54-55), y promoviendo la formación de hialina de Mallory. La interleukina 8 es un potente quimioatractivo para neutrófilos humanos. El TNF-alfa inducido por las especies de oxígenos reactivos disminuye aún mas el flujo de electrones a lo largo de la cadena respiratoria mitocondrial (56).

Las especies de oxígenos reactivos mitocondriales pueden deplecionar antioxidantes hepáticos permitiendo la acumulación de más especies de oxígenos reactivos. Las especies de oxígenos reactivos mitocondriales transforman la membrana del hepatocito para que se expresen como un antígeno de membrana causando la muerte celular (57).

MANEJO:

En pacientes con diabetes e hiperlipidemia es recomendable un buen control metabólico aunque no siempre es efectivo. No obstante la mayoría de las veces e consigue una mejoría de las pruebas de laboratorio con la reducción de peso (30-40). El descenso de peso es crítico. Sin embargo existen descripciones de empeoramiento cuando el descenso es rápido, esto sugiere que se debe orientar un descenso paulatino (37-41).

TRATAMIENTO:

No existe un tratamiento efectivo y comprobado, aunque resulta lógico tratar la enfermedad de base. Se han realizado cortos estudios suministrando genfibrozil (42), tocoferol (43) menformina (44), Acido Urso-desoxicolico (45), betaina (46). No obstante se requieren estudios prospectivos y controlados para poder obtener conclusiones valederas.

En síntesis la recomendación actual indica orientar el tratamiento de la EHNA en dos ejes básicos: Los que cursen sin actividad necro-inflamatoria y los que sí la poseen. Sin embargo en ambos casos lo recomendable será el buen control de peso con descenso paulatino y el control de la glucemia. El transplante hepático es una alternativa para pacientes con cirrosis hepática criptogénica descompensada (47). La supresión de ingesta alcohólica en todos los casos resulta recomendable. La inclusión en tratamientos protocolizados quedará reservado para aquellos que cursan con actividad inflamatoria.

CONCLUSIONES

La EHNA es una entidad frecuente en un número importante de pacientes y es más frecuente en sujetos obesos, dislipidémicos. El dignóstico de certeza es por punción biopsia hepática, aunque se puede sospechar con relativa seguridad con métodos indirectos por clínica, pruebas de laboratorio y estudios por imágenes. En general tienen buen pronóstico aunque no puede descontarse la evolución a entidades de mayor gravedad como fibrosis y cirrosis hepática. No existe una medicación efectiva y las medidas de reducción paulatina de peso, control de la glucemia, abstinencia alcohólica, son las que por ahora han demostrado mayor eficacia en el control de la entidad, al menos con mejoría de los parámetros biológicos. Se deben realizar estudios prospectivos para mayor información y obtener conclusiones valederas en cuanto a la administración de fármacos.

Prof. Dr. José H. Vilar. Profesor Adj. A /C I Cátedra de Medicina Fac. de Medicina Universidad Nacional del Nordeste. Corrientes. Argentina

AGRADECIMIENTOS:

El autor agradece al Prof. Dr. Felipe J.B. Lanari-Zubiaur la revisión del manuscrito y a la Prof. Cecilia González los trabajos de traducción al Inglés.

BIBLIOGRAFIA:

1. Schaffner, F., Thaler, H. Nonalcholic fatty liver disease. Prog. Liver Dis. 1986;8:283-98

2. Ludwig, J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ, Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980; 55: 434-8

3. Itoh S, Yougel T, Kawagoe K, Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol. 1987; 82:650-4

4. Thaler H : Due -fettleber und ihre pathogenetische bezie-hung zur leberzirrhose. Virchow Arch Path Anat 1962 ; 335 : 180-8

5. Ludwing J, Viggiano TR, McGill DB et al : Non-alcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clinic Proc 1980 ; 55 :434-8

6. Moreno Sanchez D, Solis Herruzo JA, Vargas Castrillon J et al : Esteatohepatitis no alcohólica. Estudio clínico analítico de 40 casos. Med Clin (Barc) 1987 ; 89 :188-93

7. Manton ND, Lipsett J, Moore DJ, Davidson GP, Bourne AJ, Couper RTL, Non-alcoholic steatohepatitis in children and adolescents. Med J Aust 2000; 173:476-9

8. Itoh S, Yougel T, Kawagoe K : Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1987 : 82 :650-4

9. Silverman JT,O “˜Brien KF, Long S et al : Liver pathology in morbidly obese patients with and without diabetes. Am J Gastroenterol 1980 ; 85 :1345-49

10. Struben VMD, Hespenheide EE, Caldwell SH Nonalcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrhosis within kindreds. Am J Med 2000; 108:9-13

11. Bowyer BA, Fleming CR, Ludwing J et al. Does longterm home parenteral nutrition in adults patients cause chronic liver disease ? J Parenter Enter Nutr 1985 ; 9 :11-7

12. Haines NW, Baker AL, Boyer JL et al : prognostic indicators of hepatic injury following jejunoileal bypass perfomed for refractory obesity : A prospective study. Hepatolgy 1981 ; 1 :161-7

13. Vargas Castrillón J, Colina F, Moreno Sánchez D, Solis Herruzo JA : Estheatohepatitis no alcohólica. Estudio histopatológico de 40 pacientes. Med Clinic (BARC) 1988 ;90 :563-8 ;

14. Solis Herruzo JA, Vidal JV, Colina F et al :Clinico-biochemical evolution and late hepatic lesion in the toxic oil syndrome. Gastroenterology 1987 ; 93 :558-68

15. Flegal KM, Carroll MD, Kuczmarski RJ, Jhonson CL, Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960-1994. Int J Obes Relat Metab Disprd 1998; 22:39-47.

16. Silverman JF, Pories WJ, Caro JF. Liver pathology in diabetes mellitus and morbid obesity: clinical, pathological and biochemical considerations. Pathol annu 1989; 24:275-302

17. Moreno D, Casis Herce B, Martín Algíbez A et al : Estheatohepatitis no alcohólica. Evolución clínica e histopatológica a medio plazo en diez pacientes Med Clinic (BARC) 1991 96 :733-6

18. Pinto HC, Baptista A, Camilo ME, Valente A, Saragoca A, de Moura MC. Nonalcoholic steatohepatitis: clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients. Dig Dis Sci. 1996; 41:172-9

19. Teli MR, James OFW, Burt AD, Bennet MK, Day CP. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow-up study. Hepatology 1995; 22: 1714-9

20. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic fatty liver a follow-up study of forty-two patiets for up 21 years. Hepatology 1990; 11:74-80

21. Angulo P. Nonalcoholic fatty Liver Disease . N Engl J Med, 2002; 346, 16:1221-1231

22. Rashid M, Roberts EA. Nonalcoholic steatohepatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30:48-53

23. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent Predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356-62

24. Diehl A M, Goodman Z, Ishak LG : Alcoholic-like liver disease in nonalcoholic. A clinical and histologic comparison with alcohol induce liver injury. Gastroenterology 1988 ; 95 :1056-62

25. Clain DJ, Lefkowitch JH : Fatty liver disease in morbid obesity. Gastroenterol Clin North Am 1987 ; 16 :239-52

26. Silverman JF, O´Brien KF, et al., Liver pathology in morbidly obese patients with and without diabetes.Am J Gastroenterol 1990; 85:1349-55

27. Assy N, Kaita K, Mymin D, Levy C, Rooser B, Minuk G. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients. Dig Dis Sci 2000; 45:1929-34

28. Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG, Alcohollike liver disease in non-alcoholics: a clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver disease. Gastroenterology 1988; 95:1056-62

29. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000; 118:1117-23

30. Joseph AE, Saverymuttu SH, al-Sam, S, Cook MG, Maxwell JD. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease. Clin Radiol 1991;43:26-31

31. Mitchell DG. Focal manifestations of diffuse liver disease at MR imaging. Radiology 1992;185:1-11

32. Longo R, Pollesello P, Ricci C et al. Proton MR spectroscopy in quantitative in vivo determination of fat content in human liver steatosis. J Magn Reson Imaging 1995; 5:281-5

33. Baldridge AD, Peres-Atayde AR, Graeme-Cook F, Higgins L, Lavine JE. Idiopathic steatohepatitis in childhood: a multicenter retrospective study. J Pediatr 1995; 127:700-4

34. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, Mc Cullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:1413-9

35. Lee, RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol 1989;20:594-8

36. Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after gastroplasty. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22:222-6

37. Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, Christoffersen P, Hepatic effects of dietary weight los in morbidly obese subjects. J. Hepatol 1991;12:224-9

38. Charlton M, Kasparova P, Weston S, et al. Frecuency of nonalcoholic steatohepatitis as a cause of advanced liver disease. Liver Transpl 2001:608-14

39. Palmer M, Schaffner F, Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology 1990; 99:1408-13

40. Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J. Hepatol 1997; 27:103-7

41. Rozental P, Biava C, Spencer H, Zimmerman HJ. Liver morphology and function tests in obesity and during total starvation. Am J Dig Dis 1967; 12:198

42. Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of genfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis . J Hepatol 1999; 31: 384

43. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J. Pediatric 2000; 136:734-8

44. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomasetti S, Zoli M, Melchionda N. Mentformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001; 358:893-4

45. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursodesoxycolic acid or clorfibrate in the treatment of non-alcoholic-induced steatohepatitis: A pilot study Hepatology 1996; 23:1464-7

46. Abdelmalek M, Angulo P, Jorgensen R A, Sylvestre P B, Lindor KD. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: Results of a pilot study. Am J gastroenterol 2001; 96:2711-7

47. Contos MJ, Cales W, Sterling RK, et al. Development of nonalcoholic fatty liver disease after orthotopic liver transplantation for cryptogenic cirrhosis. Liver Transpl 2001; 7:363-73

48. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, Tripodi MF,Utili R, Ruggiero G. Steatosis accelarates the progresión of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Hepatology 2001;33:1356-64

49. Weltman MD, Farrel GC, Hall P, Ingelman-Sundberg M, Liddle C. Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1998; 27:128-33

50. Lerclerq IA, Farrell GC, Field J, Bell DR, Gonzalez FJ, Robertson GR. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalyst of lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Invest 2000; 105:1067-75

51. Chavin KD, Yang SQ, Lin HZ, et al. Obesity induces expression of uncoupling protein-2 in hepatocitys and promotes liver ATP depletion. J Biol Chem 1999; 274:5692-700

52. Faggioni R, Fantuzzi G, Gabbay C, et al. Leptin deficiency enhances sensitivity to endotoxin-induced lethality. Am J Physiol 1999; 276:R136-R142

53. Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. Free Radic Biol Med 1991;11:81-128

54. Leonarduzzi G, Scavazza A, Biasi F et al. The lipid peroxidation end product 4-hydroxy-2,3 nonenal up-regulates transforming growth factor B1 expression in the macrophage lineage: a link between oxidative injury and fibrosclerosis. FASEB J 1997; 11:851-7

55. Curzio M, Esterbauer H, Dianzani MU. Chemotactic activity of hydroxyalkenals on rat neutrophils. Int J Tissue React 1985; 7:137-42

56. Yoshimura T, Matsushima K, Tanaka S, et al. Purification of a human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor that has peptide sequence similarity to other host defense cytokines. Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84-9233-7

57. Hug H, Strand S, Grambihler A, et al. Reactive oxygen intermediates are involved in the induction of CD95 ligand mRNA expression by cytostatic drugs in hepatoma cells. J Biol Chem 1997;272:2891-3

Archivado en:Inicio » Hepatitis C (HCV) » Esteatohepatitis no alcohólica


RSSComentarios (0)

Trackback URL

Comentarios Cerrados.