Bisfenol A y enzimas hepáticas

Las mayores concentraciones urinarias de BFA se asociaron con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular, diabetes y anormalidades de las enzimas hepáticas.

El bisfenol A (BFA) es uno de los químicos de mayor producción mundial, con más de 2 millones de toneladas métricas producidas en 2003 y un aumento anual de la demanda del 6-10% anual. El BFA se utiliza en muchos envases de alimentos y bebidas recubiertos con resinas epoxi y como un monómero en los plásticos de policarbonato de muchos productos de consumo. Es evidente la difusión y exposición continua a los BFA, principalmente a través de los alimentos, pero también del agua potable, los selladores dentales, la exposición dérmica y la inhalación de polvo ambiental, puesta de manifiesto a través de los niveles detectables de BFA en más del 90% de la población estadounidense.

La mayoría de los estudios sobre los efectos del BFA sobre la salud se han dedicado a documentar su actividad estrogénica pero también se han destacado otros modos de acción, como el daño hepático, la disrupción de la función de las células ß del páncreas, la disrupción de la hormona tiroidea y los efectos que promueven la obesidad. A la controversia existente se ha agregado el tema de la posible peligrosidad de las dosis bajas y si el umbral de exposición actualmente recomendado requiere revisión. Los efectos sobre la salud en los seres humanos se desconocen debido a la falta de datos epidemiológicos con un poder estadístico suficiente para detectar los efectos de las dosis bajas.

Como el BFA tiene una eliminación rápida completa por la orina (vida media: 6 horas), se considera que la excreción urinaria es el método más apropiado para evaluar la exposición al BFA. El BPA monoglucurónido es un metabolito del BFA, soluble en agua, el cual se forma en el la pared intestinal y el hígado. Basados en los resultados de estudios en animales, los autores sostienen que las concentraciones urinarias de BFA más elevadas también podrían ser dañinas para la salud, en especial para el hígado, en relación con la insulina, la diabetes tipo 2 y la obesidad en los seres humanos. Sin embargo, debido a la escasez de evidencia directa en los seres humanos, los autores utilizan el análisis de las 8 principales agrupaciones diagnósticas informadas en la National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2004 (NHANES 2003-2004) (incluyendo las enfermedades cardiovasculares y respiratorias) para las cuales había 3 preguntas destinadas al subdiagnóstico. También analizaron la lista preseleccionada de 8 determinantes clínicos basados en análisis de sangre que reflejan la función hepática, la homeostasis de la glucosa, la inflamación y las alteraciones de los lípidos.

Material y métodos

Se hizo un análisis de sección cruzada de las concentraciones del BFA de la población adulta de EE. UU, utilizando los datos de la NANES 2003-2004. Participaron 1.455 adultos de 18 a 74 años, que contaban con determinaciones de la concentración urinaria de BFA y creatinina. Para el análisis estadístico se aplicó un modelo de regresión ajustado a la edad, el sexo, la raza/etnia, la educación, el ingreso, el tabaquismo, el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura y la concentración urinaria de creatinina. La muestra brindó un 80% de poder para detectar los riesgos relativos no ajustados.

Las principales mediciones para el resultado del estudio fueron el diagnóstico de enfermedad crónica más los marcadores sanguíneos de función hepática, homeostasis de la glucosa, inflamación y alteraciones de los lípidos.

Resultados

Las concentraciones más elevadas de BFA urinario se asociaron con enfermedades cardiovasculares. Las concentraciones de BFA se asociaron con diabetes pero no con otras enfermedades comunes estudiadas. Por otra parte, las concentraciones mayores de BFA se asociaron con concentraciones clínicamente anormales de enzimas las hepáticas g-glutamiltransferasa,  fosfatasa alcalina y lácticodeshidrogenasa.

Comentarios

En este estudio, los autores intentaron evaluar si las mayores concentraciones de BFA se asociaron con efectos adversos para la salud en la población estadounidense adulta. Este análisis utilizó un conjunto de datos a gran escala y de alta calidad representativos de la población. Luego de hacer el ajuste de los potenciales factores de error, comprobaron que las mayores concentraciones de BFA se asociaron con enfermedad cardiovascular y diabetes como así con concentraciones clínicamente anormales de 3 enzimas hepáticas estudiadas: la GGT, la fosfatasa alcalina y la lácticodeshidrogenasa. En cambio, no hallaron asociaciones con otras enfermedades comunes, lo que hablaría de la especificidad de las asociaciones. Una serie de análisis de sensibilidad brindó más soporte a la especificidad de las asociaciones encontradas. Existe la controversia acerca del riesgo que posee el BFA para los seres humanos, como surge de extrapolar los resultados de estudios en animales.

La exposición transdérmica y la inhalación de polvo ambiental evitaría el primer paso del metabolismo, el cual también está limitado en los neonatos. Mientras el BFA monoglucurónido es eliminado en la bilis de los roedores, en los seres humanos es eliminado principalmente por la orina, y tanto la glucuronidación gastrointestinal como la recirculación enterohepática son diferentes en las ratas y los seres humanos. Por otra parte, es complicado estudiar la farmacocinética del BFA por la falta de estudios de exposición humana, los cuales están restringidos por razones éticas y las dificultades de hallar individuos no expuestos completamente al BFA ambiental. La exposición experimental de seres humanos que se ha realizada se ha hecho con dosis únicas elevadas. Los cálculos para predecir los niveles de exposición humana real basados en estudios de exposición animal han informado concentraciones circulantes de BFA conjugado y no conjugado. Estos modelos indican que la exposición de la población estadounidense general es posible que exceda los 50 µg/kg/día, teniendo como referencia la dosis actual recomendada por la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos y que posiblemente la exposición sea continua, por diversas rutas, principalmente la alimentaria, pero también a través de la piel y la inhalación.

Debido a que es posible que los efectos sobre la salud humana estén en su mayoría asociados a la exposición a dosis bajas durante un tiempo prolongado, la importancia de las mediciones únicas de las concentraciones de BFA urinario ha sido cuestionada. Sobre la base de los escasos estudios farmacocinéticas existentes acerca del metabolismo del BFA en los seres humanos se ha comprobado que la excreción urinaria casi total de una dosis única elevada se produce dentro de las 24 horas.

“Es posible que la variabilidad temporaria de las concentraciones urinarias del BFA dé lugar a la subestimación de la verdadera potencia de la asociación que se pone de manifiesto en los resultados de nuestros análisis“ dicen los autores. Durante mucho tiempo se pensó que el BFA se une débilmente al receptor estrogénico, incorporando este modo de acción a los modelos farmacocinéticos, pero un estudio nuevo comprobó que el BFA se une fuertemente al receptor de estrógenos y, cuya función se desconoce. Aunque el metabolito BFA monoglucurónico carece de actividad estrogénica, los estudios in vitro con hígado de rata demostraron que en las fracciones microsómicas se produce la generación de metabolitos con actividad estrogénica luego del clivaje oxidativo del BFA, pero se desconoce la importancia de este hecho. También por el estrés oxidativo del BFA se han observado alteraciones de los hepatocitos y adipositos y células pancreáticas.

La inyección de BFA en dosis bajas produjo resistencia a la insulina en los ratones. Otros estudios han propuesto que las toxinas ambientales pueden iniciar o exacerbar el desarrollo de obesidad y problemas de salud, por su asociación con el BFA. Los autores han hallado un amplio rango de concentraciones de BFA según el índice de masa corporal (concentraciones urinarias mayores en asociación con índices de masa corporal mayores). Sin embargo, luego del ajuste estadístico por edad, sexo y concentración urinaria, no se hallaron diferencias significativas entre las categorías. Aunque una explicación posible de estos hallazgos es que la mayor ingesta alimentaria asociada con la obesidad también provoca mayor ingesta de BFA, con la consiguiente morbilidad, la enfermedad y los cambios en las enzimas hepáticas observados permanecieron luego del ajuste por el IMC y la circunferencia de la cintura. Se destaca que la asociación con la GGT apareció luego de excluir el sobrepeso y a los participantes obesos. Se halló una asociación entre la concentración del BFA y la GGT en personas sin enfermedad cardiovascular o diabetes, indicando una “causa contraria“, es decir que la presencia de esas enfermedades podría haber provocado una mayor exposición secundaria a alguna forma de excreción alterada del BFA. La exposición al BFA también podría ser un indicador de la exposición a diversos xenobióticos, incluyendo otros interruptores endocrinos, pero el ajuste para otros fenoles ambientales y xenoestrógenos conocidos, incluyendo el 4-tert-octil fenol y el triclosan, no estableció diferencias en los resultados, indicando un efecto específico mediado por el BFA.

Los autores consideran que su enfoque, justificado por ser el primer estudio a gran escala, puede haber dado lugar a asociaciones positivas falsas. Aunque teóricamente se consideró posible la existencia de asociaciones positivas falsas inversas entre las concentraciones de BFA y los resultados, en la práctica no se hallaron. “A partir de ahora,“ dicen, “se necesita la replicación independiente para confirmar la asociaciones que hemos hallado.“ “Aunque nuestros análisis se han basado en la concentraciones de BFA, lo cual refleja una exposición reciente, los estudios basados en mediciones repetidas a lo largo de semanas, meses y aún años podría mejorar la evaluación de la exposición más prolongada.“

Dadas las múltiples vías de exposición al BFA, las mediciones directas del contacto directo o del contacto con alimentos, bebidas y polvo contaminados podría ser muy difícil asumir. Otro tema es que aunque la literatura previa de estudios en animales brinda evidencia de los mecanismos que intervienen en los efectos sobre los hepatocitos (y por lo tanto, las enzimas) y la señalización de la insulina (y por lo tanto de la diabetes) los mecanismos que subyacen el efecto sobre la prevalencia de la enfermedad cardiovascular se desconocen. Si las asociaciones reportadas son confirmadas en estudios independientes, se requerirán más trabajos para identificar los mecanismos de acción relacionados con la exposición a largo plazo de dosis bajas de BFA que intervienen en los efectos adversos en los seres humanos. Dados los efectos negativos importantes sobre la salud de los adultos que pueden asociarse con mayores concentraciones de BFA y también debido a que existe la posibilidad de reducir la exposición de los seres humanos, “nuestros hallazgos merecen un seguimiento científico.“

Conclusiones

Utilizando los datos representativos de la población adulta de Estados Unidos, los autores comprobaron que las mayores concentraciones urinarias de BFA se asociaron con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular, diabetes y anormalidades de las enzimas hepáticas. Además de la evidencia conocida, estos hallazgos indican que, en los animales de experimentación, las dosis bajas de bisfenol A producen efectos adversos. Se requieren estudios para la replicación independiente y el seguimiento con el fin de confirmar los hallazgos del presente estudios y brindar evidencia acerca de si la asociación hallada es causal.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de IntraMed.

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