AASLD 2010: Boceprevir mejora la eficacia de la terapia estándar contra la hepatitis C

Ofrece una nueva oportunidad a aquellas personas con VHC de genotipo 1 que en el pasado trataron la infección sin éxito

Durante el 61 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas 2010 [AASLD, en sus siglas en ingles], que ha tenido lugar del 29 de octubre al 2 de noviembre en Boston (EEUU), se han presentado los resultados finales de dos ensayos de fase III que muestran que el fármaco boceprevir añadido a la terapia estándar para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) -interferón pegilado y ribavirina- mejora la eficacia, es decir, aumenta la probabilidad de lograr una respuesta virológica sostenida (RVS) tanto en personas que tratan dicha infección por primera vez como en aquéllas que no obtuvieron éxito sólo con la toma de interferón y ribavirina.

Boceprevir es un fármaco de la clase de los inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, que ha sido desarrollado por Schering-Plough, compañía que recientemente se ha integrado en la farmacéutica Merck, que en Europa responde a las siglas MSD [Merck, Sharp & Dohme]. Además de ser un fármaco de administración oral, otra novedad de boceprevir es que se trata de una molécula que actúa de forma directa en el ciclo de reproducción de este virus hepático.

En este momento, se están desarrollando otros fármacos con esta característica, también de la clase de los inhibidores de la proteasa o de los inhibidores de la polimerasa. Para diferenciarlos de los que componen la terapia estándar anti-VHC, a estos nuevos fármacos se les conoce con el nombre de fármacos de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés) y están siendo probados, principalmente, en personas que tienen VHC de genotipo 1, el más difícil de tratar con la terapia estándar.  

El estudio RESPOND-2 inscribió a 403 personas con VHC de genotipo 1 y experiencia en tratamientos de EE UU, Canadá y Europa. Entre los participantes había respondedores nulos (personas que no experimentaron descensos notables con el tratamiento estándar), no respondedores (tuvieron algún descenso, pero no consiguieron que la carga viral del VHC alcanzara la indetectabilidad), y también pacientes recidivantes (con viremia del VHC indetectable al final de la terapia y que presentaron rebote viral posteriormente).
Dos tercios de los participantes eran hombres, un 12% eran de etnia negra [un grupo de población de suele obtener una peor respuesta al tratamiento] y un 12% tenía cirrosis [una enfermedad que también dificulta el éxito].

Todos los pacientes tomaron, durante un período de 4 semanas, un tratamiento compuesto por interferón pegilado alfa-2b (PegIntron®) más una dosis de ribavirina (Rebetol®) ajustada al peso, de entre 600 y 1.400mg diarios. Tras este período, los participantes fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos para seguir tomando lo mismo durante otras 44 semanas [48 en total] o bien añadiendo 800mg de boceprevir tres veces al día. Para estos últimos, se diseñaron, a su vez, dos subgrupos con duraciones distintas. Mientras que en una rama se estableció una duración fija de 44 semanas (48 en total), en la otra la duración fue variable, según la respuesta que se observaba. Así, las personas que tenían una carga viral indetectable del VHC a la semana 8, y en adelante, podían concluir el tratamiento a la semana 36, en cambio, aquellas que no presentaban una carga viral indetectable a la semana 8, pero sí a la semana 12 y en adelante, podían dejar de tomar boceprevir a la semana 36, mientras seguían tomando interferón pegilado y ribavirina hasta la semana 48 del estudio. Por último, todos los participantes que no lograron una carga viral indetectable a la semana 12 tuvieron que interrumpir la terapia, puesto que, en estos casos, las posibilidades de éxito son prácticamente inexistentes.

En un análisis por intención de tratamiento [en el que los abandonos se cuentan como fracasos], los pacientes que tomaron boceprevir presentaron una tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) mayor
que el resto [la RVS se define como una carga viral indetectable al cabo de 24 semanas de haber concluido el tratamiento]:

Terapia estándar sin boceprevir: RVS del 21%.

Terapia con boceprevir y duración variable: RVS del 59%.

Terapia con boceprevir y duración fija (48 semanas en total): RVS del 67%.

En todos los brazos, entre los pacientes recidivantes y los no respondedores se dio una mayor tasa de RVS que entre los respondedores nulos.

Terapia estándar sin boceprevir: RVS del 29%, 7% y 0%, respectivamente.

Terapia con boceprevir y duración variable: RVS del 69%, 40% y 33%, de manera respectiva.

Terapia con boceprevir y duración fija (48 semanas en total): RVS del 75%, 52% y 34 %, respectivamente.

Entre los participantes del grupo con boceprevir y duración variable, un 46% pudieron interrumpir el tratamiento a la semana 36. En este subgrupo, la tasa de RVS fue del 86%, similar a la obtenida por aquellos pacientes que siguieron terapia con boceprevir y duración fija (88%).

Entre aquellos pacientes que obtuvieron una reducción de al menos 1 logaritmo de ARN de VHC a la semana 4 con interferón pegilado y ribavirina, la respuesta más alta se dio entre quienes posteriormente recibieron boceprevir durante 44 semanas (79%). Por el contrario, los que inicialmente obtuvieron menos de 1 log de reducción de ARN de VHC con la terapia estándar, incluso completando 44 semanas con boceprevir, obtuvieron una tasa de RVS más baja (34%).

Las tasas de abandono a causa de los efectos secundarios fueron del 3% en el brazo con terapia estándar, del 8% en el de boceprevir y duración variable y del 12% en el brazo con boceprevir y duración fija. Por otro lado, las tasas de recidiva fueron del 32%, 15% y del 12% respectivamente.

Los efectos secundarios más observados fueron aquellos relacionados con el uso de interferón: fatiga, dolor de cabeza, náuseas, escalofríos y síntomas parecidos a los de la gripe. Sin embargo, la anemia fue más frecuente entre las personas que recibieron boceprevir (43% en el grupo de duración variable y 46% en el de duración fija) en comparación con las que tomaron terapia estándar (20%). En la mayoría de los casos, se usó eritropoyetina alfa para manejarla. Por otro lado, no se dio ninguna interrupción causada por erupción cutánea (rash), un efecto secundario potencial de boceprevir.
El otro estudio con boceprevir presentado en Boston se llama SPRINT-2, y en él participaron 1.097 personas con el virus de la hepatitis C de genotipo 1 y sin experiencia previa en el uso de terapia anti-VHC. En este caso, los pacientes fueron repartidos en dos cohortes. Una la formaron 159 personas de etnia negra [que por lo general obtienen peor respuesta], y otra, un total de 938 personas de etnias distintas a la negra. La mayoría (más del 90%) tenía cargas virales superiores a 400.000 UI/mL y un 9% presentaba fibrosis hepática (estadios F3-F4).
Al igual que en el estudio anterior, los participantes del SPRINT-2 fueron distribuidos aleatoriamente para recibir las mismas dosis de interferón pegilado y ribavirina con o sin boceprevir. Entre los que tomaron este fármaco experimental también hubo quienes lo hicieron con una duración fija (48 semanas en total) y aquellos que fueron asignados a un grupo con duración variable ajustada según la respuesta. En este ensayo, las personas que obtuvieron RVS a la semana 8 podían finalizar el tratamiento a las 28 semanas. Los que seguían con carga viral detectable a la semana 24 lo interrumpían.

En un análisis por intención de tratamiento, las tasas de respuesta virológica sostenida fueron significativamente más altas en los brazos con boceprevir:

Terapia estándar sin boceprevir: RVS del 38% (40% en participantes de etnias no negras y 23% en los de etnia negra).

Terapia con boceprevir y duración variable: RVS del 63% (67% y 42%, respectivamente)

Terapia con boceprevir y duración fija: RVS del 66% (69% y 53%, de forma respectiva).

El 44% de los pacientes en el brazo con boceprevir y duración variable pudieron concluir el tratamiento a la semana 28, con tasas de respuesta del 97% entre las personas de etnia no negra y del 87% entre las de etnia negra (en comparación con el 95% y el 95%, respectivamente, con boceprevir y duración fija).

Las tasas de recidiva fueron las siguientes:

Terapia estándar sin boceprevir: del 23% entre personas de etnia no negra y del 14% entre personas de etnia negra.

Terapia con boceprevir y duración variable: 9% y 12%, de forma respectiva.

Terapia con boceprevir y duración fija: 8% y 17%, respectivamente.

Las tasas de abandono por efectos secundarios fueron del 16% en el brazo con terapia estándar, del 12% en el brazo con boceprevir y duración variable, y del 16% en el brazo con boceprevir y duración fija. Los efectos adversos más habituales fueron similares a los del estudio anterior y, probablemente, relacionados con interferón. Sin embargo, también se dieron más casos de anemia entre quienes tomaron boceprevir (49%) en comparación con el resto (29%). Un 13% y un 21%, respectivamente, redujeron la dosis por esta causa, y un 1% y un 25% dejaron el estudio por esta razón.

Estos resultados suponen un avance en el tratamiento del VHC de genotipo 1, que permitirá -de aprobarse boceprevir- aumentar las tasas de éxito y, en algunos casos, reducir la duración de la terapia. Queda por saber qué puede ofrecer boceprevir a aquellas personas que, además del VHC, tienen también infección por VIH, tanto si han probado sin éxito como si nunca antes han tomado terapia estándar anti-VHC, puesto que las personas con el virus de la inmunodeficiencia humana no podían participar en estos estudios. De momento, está en marcha un ensayo en pacientes coinfectados por VIH y VHC sin experiencia previa en tratamientos contra la hepatitis que compara la eficacia y seguridad de la terapia estándar con y sin boceprevir.

Merck ha comunicado que ha solicitado la aprobación de boceprevir a la agencia reguladora de EE UU, con lo que se espera que haga lo propio en Europa y boceprevir pueda estar disponible en España para monoinfectados por VHC entre finales de 2011 y 2012, según los plazos habituales.

Por Xavier Franquet – 03/11/2010 – Fuente: HIVandHepatitis / Elaboración propia / Link

Referencias: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. HCV RESPOND-2 Final Results: High Sustained Virologic Response Among Genotype 1 Previous Non-Responders and Relapsers to Peginterferon/Ribavirin when Re-Treated with Boceprevir Plus PegIntron (Peginterferon alfa-2b)/Ribavirin. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract 216.
Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir (BOC) Combined with Peginterferon alfa-2b/Ribavirin (P/R) for Treatment-Naive Patients with Hepatitis C Virus (HCV) Genotype (G) 1: SPRINT-2 Final Results. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract LB-4.
Bronowicki J, McCone J, Bacon BR, et al. Response-Guided Therapy (RGT) with Boceprevir (BOC) + Peginterferon alfa-2b/Ribavirin (P/R) for Treatment-Naïve Patients with Hepatitis C Virus (HCV) Genotype (G) 1 Was Similar to a 48-Wk Fixed-Duration Regimen with BOC + P/R in SPRINT-2. 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract LB-15.

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